重復經顱磁刺激聯合曲唑酮治療腦卒中后抑郁伴睡眠障礙患者的臨床效果觀察

曹 婉，李東曉，裴昌貞，冉勝蘭，邱康雨，龍香花

(重慶市大足區人民醫院，重慶 402360)

腦卒中為臨床中常見的顱腦疾病，在中老年群體中多發。腦卒中后抑郁(PSD)在卒中后發病率在8%～46%[1]。由于疾病的影響導致軀體出現不同程度的殘障，可引發腦卒中患者心理及認知功能障礙，進而出現焦慮、抑郁等情況，對患者睡眠有嚴重不良影響。PSD伴睡眠障礙臨床治療以抗抑郁、鎮靜藥物為主，可減緩解患者神經行為病理損傷。曲唑酮為臨床中治療神經系統疾病合并睡眠障礙的常用治療藥物，對改善患者睡眠障礙有積極意義[2]。重復經顱磁刺激(rTMS)則是治療抑郁等精神疾病的物理治療手段，具有無創的優點[3]。目前有關rTMS聯合曲唑酮治療在PSD伴睡眠障礙患者中的臨床研究較少，基于此，本研究通過分析兩者聯合使用在患者治療中的臨床效果，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2019年8月至2021年8月我院收治的PSD伴睡眠障礙者107例，納入標準：①臨床資料完整；②符合《腦卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識》中相關診斷標準[4]；③患者均知情同意；④腦卒中均為首次發病；⑤匹茲堡睡眠質量指數(PQSI)>17分。排除標準：①卒中急性期；②生命體征不穩定；③合并精神分裂疾病者；④治療藥物過敏者；⑤非首次治療者或合并心源性栓塞者；⑥為季節性失眠者及卒中后伴需要治療的癲癇患者。107例患者中曲唑酮治療48例(對照組)，曲唑酮+rTMS59例(聯合組)。對照組男27例，女21例，年齡52～78歲[(68.51±3.87)歲]，病程1～18個月[(8.24±1.67)個月]；聯合組中男36例，女23例，年齡52～79歲[(68.76±3.45)歲]，病程1～18個月[(8.43±1.54)個月]。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法對照組：在常規腦血管治療基礎上使用曲唑酮(國藥準字：HC20171014，中國臺灣美時化學制藥股份有限公司南投廠)治療，起始治療劑量為50 mg，2次/天，在治療后2周根據患者情況增加至150～250 mg，2次/天。連續治療6周。聯合組：除對照組治療方式外增加rTMS治療，治療儀器為武漢依瑞德公司提供的經顱磁刺激治療儀(YRD-CCY-Ⅱ型)。治療過程中叮囑患者避免頭部活動，患者為仰臥位，并測定好運動閾值。刺激患者左側前額葉，以30 s刺激作為1個序列，頻率為0.5 Hz，脈沖時限為100 μs，刺激強度為0.72 T。每日需要完成1個序列刺激，一周治療5次，1次/天，共治療6周。

1.3 觀察指標①兩組睡眠狀況：在治療前及治療結束后第3周的22：00到7:00，使用多導睡眠圖(PSG)評估患者睡眠狀況。檢查儀器為澳大利亞 Compumedics 公司提供ESeries多導睡眠記錄儀，評估患者覺醒次數(AT)、睡眠潛伏期(SL)、總睡眠時間(TST)、睡眠效率(SE)等。②兩組治療前后認知水平、生活能力：使用簡易智力狀態檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評估認知水平[5]，MMSE主要包括時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言及視空間7個方面，共30項題目，每項回答正確得1分，回答錯誤或不知道評0分，量表總分為0～30分，得分越低，認知水平越差；MoCA主要包括注意與集中、執行功能、記憶、語言、視結構技能、抽象思維及計算和定向力7個方面，共30項題目，每項回答正確得1分，回答錯誤或不知道評0分，總分0～30分，得分越低，認知水平越差。使用日常生活能力量表(ADL)評估生活質量[6]，ADL主要包括軀體生活自理(上廁所、進食、穿衣、梳洗、行走和洗澡)和工具性日常生活能力(打電話、購物、備餐、做家務、洗衣、使用交通工具、服藥及自理經濟)兩部分內容，總分100分，評分情況與生活能力成正比。③兩組抑郁情況、腦源性神經營養因子(BDNF)水平：使用Hamilton抑郁量表(HAMD)評估患者抑郁情況，HAMD主要包括抑郁情緒、有罪感、自殺、入睡困難：初段失眠、睡眠不深：中段失眠、早醒：末段睡眠、工作和興趣、阻滯：指思想和言語緩慢，注意力難以集中，主動性減退、激越、精神性焦慮、軀體性焦慮、胃腸道癥狀、全身癥狀、性癥狀、疑病、體重減輕、自知力、日夜變化、人格或現實解體、偏執癥狀、強迫癥狀、能力減退感、絕望及自卑感24個方面，總分為35分，得分越高與抑郁情況成正比[7]；BDNF采用酶聯免疫法進行檢測。④不良反應：疲乏、嗜睡、頭暈、惡心/嘔吐等。

1.4 統計學方法應用SPSS 20.0統計學軟件分析數據。計量資料以均數±標準差描述，比較采用t檢驗；計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組睡眠狀況比較治療前兩組睡眠狀況比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組睡眠狀況均較前好轉，聯合組改善情況優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組睡眠狀況比較

2.2 兩組認知水平、生活能力評分比較治療前兩組MMSE、MoCA、ADL評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組MMSE、MoCA、ADL均升高，聯合組評分均優于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組抑郁評分、BDNF水平比較治療后HAMD評分降低，BDNF升高，而聯合組HAMD、BDNF改善情況較對照組好(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組不良反應發生情況比較兩組患者不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(χ2=1.747，P>0.05)。見表4。

表2 兩組認知水平、生活能力評分比較 (分)

表3 兩組抑郁評分、BDNF水平比較

表4 兩組不良反應發生情況比較 [n(%)]

3 討論

曲唑酮在治療精神系統疾病時可同時阻斷α1腎上腺素受體、5-HT2A受體、H1組胺受體，從而獲得抗焦慮、鎮靜作用[8]。有研究顯示，阿爾茨海默病伴睡眠障礙的治療中使用曲唑酮可提高患者的睡眠質量，緩解緩和認知功能損傷[9]。rTMS則是通過電流產生脈沖辭磁場，進而對到腦實質內產生感應電流，來刺激患者腦神經元，可調節神經元興奮基因表達，進而改善抑郁，安全性高[10]。有研究發現，通過rTMS治療可抑制大腦興奮，引起神經傳遞物質出現改變，并可重建區域性功能[11]。

PSD患者常會伴有睡眠障礙，對患者神經功能恢復有不利影響。在臨床中發現，卒中患者睡眠障礙的發生與患者腦干神經纖維通路受損之間關系密切，對患者睡眠啟動及快速睡眠關閉有抑制作用[12]。在本研究中發現，對照組與聯合治療組患者治療后睡眠狀況均有所改善，但與單獨曲唑酮治療相比，聯合組患者AT、SL明顯降低，而TST、SE則明顯更高，提示聯合治療可提升睡眠質量，幫助患者緩解失眠的癥狀。PSD伴睡眠障礙者其大腦皮層常為高喚醒狀態，對于增強中樞神經元的興奮性，達到調節睡眠-覺醒機制的作用，平衡患者睡眠節律，增加睡眠深度，延長睡眠時長，從而達到改善睡眠的質量的作用[13,14]。MMSE、MoCA為評估可反映患者的認知功能，患者的得分情況與其認知功能損傷的程度之間為正相關性，ADL則是評估患者日常生活能力量表，三者評分改變對腦卒中患者治療效果、生活能力改變情況有參考價值[15]。在本研究中兩組患者MMSE、MoCA、ADL評分均明顯改善，而聯合組改善情況更明顯，這與以往研究結果一致，說明在曲唑酮治療基礎上增加rTMS改善了患者睡眠質量，增加大腦休息時間，對減少神經功能損傷有積極意義，進而提高了患者日常生活能力[16]。而聯合組HAMD評分降低，說明聯合治療可緩解患者的抑郁情況，分析與其抑制5-HT2分泌，更大程度改善了患者神經功能有關[17]。BDNF是大腦廣泛存在神經營養因子，其表達高低與腦神經功能密切相關，是腦神經功能修復過程中的重要因子[18]。在本研究中聯合組治療后BDNF改善明顯，說明聯合治療可促進機體分泌BDNF，從而減緩神經細胞凋亡速度，與 Schifani 結果類似[19]。可能與聯合組增加rTMS治療刺激了患者額葉背外側皮層進而促進BDNF分泌，增加神經元功能性有關。兩組不良反應并無差異，說明曲唑酮聯合rTMS治療具有較好的安全性。