血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、B細胞活化因子、膠質酸性纖維蛋白與癲癇患者病情及認知功能的相關性分析

霍 彥，姚麗珍，王 剛

(1.河南省直第三人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2.河南省職工醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

癲癇作為臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，根據(jù)病因分為原發(fā)性、癥狀性和隱源性三種類型，一般是由神經(jīng)遞質失衡、軸突發(fā)芽、遺傳等多種病因引起的腦部神經(jīng)疾病，進而導致患者出現(xiàn)神經(jīng)元異常放電等神經(jīng)功能失常現(xiàn)象，其中約有40 %的患者還伴有認知功能障礙，且具有反復性、發(fā)作性、短暫性等特點，可發(fā)生于不同地域的各個年齡段，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計全球癲癇發(fā)病率正呈逐年增長趨勢，目前已成為國內外學者的重點關注對象。加上癲癇發(fā)作往往是突發(fā)的，沒有任何預兆，因此絕大多數(shù)患者發(fā)作時常會出現(xiàn)意外危害，長期下去還會對其心理、記憶、行為、認知造成嚴重影響[1，2]。相關研究顯示癲癇患者B細胞活化因子(BAFF)、白介素10(IL-10)等血清指標與正常人群相比具有明顯差異，認為其相關血清指標與其疾病發(fā)作存在明顯相關性，可作為評估病情程度及預后的有效手段[3～5]。但有關血清指標與癲癇患者病情及認知功能的相關性的研究較少。當前癲癇患者數(shù)量龐大，其病情、預后判斷與認知功能障礙始終是一個需要持續(xù)深入研究的領域，本研究旨在分析血清血清BDNF、血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、膠質酸性纖維蛋白(GFAP)水平與癲癇患者病情及認知功能的關系，以期為臨床后續(xù)治療及預后提供有效依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年12月至2020年12月我院收治的74例癲癇患者，納入標準：①經(jīng)腦電圖檢查確診且符合有關癲癇診斷標準[6]；②一周內有癲癇發(fā)作；③依從性良好且臨床資料完整詳實；④患者及其家屬對本研究知情且同意。排除標準：①合并腦梗死、腦外傷等顱內病變；②肝腎功能不全；③惡性腫瘤；④先天性心臟病；⑤嚴重精神疾病；⑥血液疾病；⑦無法配合工作或中途失訪者。根據(jù)國立癲癇嚴重程度評分量表(NHS3)將其分為全身強直陣攣發(fā)作組(n=30例)與部分性發(fā)作組(n=44例)，其中全身強直陣攣發(fā)作組男16例，女14例，年齡17～69歲[(41.62±7.03)歲]，受教育年限(9.12±3.11)年；部分性發(fā)作組男22例，女20例，年齡16～70歲[(40.87±6.95)歲]，受教育年限(9.28±2.77)年。收集同一時期于我院接受體檢的40例健康者作為對照組，男20例，女20例，年齡16～71歲[(40.91±7.11)歲]，受教育年限(9.21±3.18)年。各組一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法各組分別于空腹抽取靜脈血5 ml，于3000 r/min離心10 min后，取血清。以相同方法檢測血清BDNF、BAFF、GFAP水平，其中BDNF檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，試劑盒選擇xy-E10209上海信裕生物工程有限公司生產(chǎn)，按說明書進行操作[7]；BAFF檢測：采用雙抗體夾心酶標免疫分析法測定，試劑盒選擇CSB-E11912h北京方程嘉鴻科技有限公司生產(chǎn)，按說明書進行操作[8]；GFAP檢測：采用酶聯(lián)免疫分析法測定，試劑盒選擇CSB-E08603m上海信裕生物工程有限公司生產(chǎn)，按說明書進行操作[9]；癲癇發(fā)作嚴重程度采用國立癲癇嚴重程度評分量表(NHS3)[10]評估：包括全身驚厥、身體損傷、頭痛、尿失禁、意識改變、夜間發(fā)作等7個條目，得分越高表示病情程度越嚴重；認知功能采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)[11]評估：包括定向力10分、記憶力3分、注意力和計算力5分、回憶能力3分、語言能力9分，總分30分，分數(shù)27～30分為正常，分數(shù)<27為認知功能障礙。以上診斷及量表評估均由2～3名神經(jīng)內科主治醫(yī)師診斷。

1.3 觀察指標①比較癲癇組與對照組血清BDNF、BAFF、GFAP水平及NHS3評分之間的差異。②比較全身強直陣攣發(fā)作組與部分性發(fā)作組血清BDNF、BAFF、GFAP水平之間的差異。③記錄癲癇組與對照組各項認知功能評分。④分析血清BDNF、BAFF、GFAP水平與病情嚴重程度及認知功能的關系。

1.4 統(tǒng)計學處理應用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，比較采用χ2檢驗；采用Pearson分析法進行相關性分析；采用Logistic回歸分析影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 癲癇組與對照組血清BDNF、BAFF、GFAP水平比較癲癇組血清BDNF水平明顯低于對照組(P<0.05)，BAFF、GFAP水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 癲癇組與對照組血清血清BDNF、BAFF、GFAP水平比較

2.2 癲癇組不同病情嚴重程度患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平及NHS3評分比較全身強直陣攣發(fā)作組BDNF水平低于對照組，BAFF、GFAP水平及NHS3評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 癲癇組不同病情嚴重程度患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平及NHS3評分比較

2.3 癲癇患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平與病情嚴重程度的關系高水平BAFF、GFAP為癲癇患者病情加重的獨立危險因素，高水平BDNF為癲癇患者病情加重的獨立保護因素(P<0.05)。見表3。BDNF與NHS3評分呈負相關(r=-0.389，P<0.001)，BAFF、GFAP與NHS3評分呈正相關(r=0.401、0.425，P<0.001)。

表3 癲癇患者病情加重的影響因素分析

2.4 癲癇組與對照組認知功能評分比較癲癇組MMSE總評分明顯低于對照組(t=58.096，P<0.05)，癲癇組中MMSE總評分<27分者有55例(74.32%)，且不同MMSE總評分患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4、表5。

表4 癲癇組與對照組認知功能評分比較 (分)

表5 不同MMSE總評分患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平比較

2.5 癲癇患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平與認知功能的關系高齡、高水平BAFF及GFAP為癲癇患者發(fā)生認知異常的獨立危險因素，高水平BDNF為癲癇患者發(fā)生認知異常的獨立保護因素(P<0.05)。見表6。BDNF與MMSE評分呈正相關(r=0.316，P<0.001)，BAFF、GFAP與MMSE評分呈負相關(r=-0.342、-0.308，P<0.001)。

表6 癲癇患者認知功能異常的影響因素分析

3 討論

3.1 癲癇臨床現(xiàn)狀癲癇作為神經(jīng)內科最常見的疾病之一，多表現(xiàn)為不同的運動、感覺、意識、自主神經(jīng)等功能障礙[12]。有關研究發(fā)現(xiàn)40 %的癲癇患者伴隨不同程度的認知功能障礙，一般是由多種因素綜合作用所導致的[13]。李磊[14]的研究指出癲癇患者血清丙二醛(MDA)、8-羥基脫氧尿苷酸(8-OHdG)水平較正常人群均顯著升高，并與NHS3評分及認知損害具有顯著相關性。因此尋找方向正確且精準的生物標志物反應疾病病情，對于其診治及預后具有積極作用。

3.2 血清BDNF、BAFF、GFAP與癲癇患者病情的相關性BDNF作為人體神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，其中富含的與學習記憶相關的海馬和皮質含量最高，常以二聚體形式存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)等區(qū)域內，能通過與TrkB(酪氨酸激酶 B)家族結合而發(fā)揮的神經(jīng)營養(yǎng)作用，激活Ras-MAPK通路，進而促進神經(jīng)元生長分化及修復，增加突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)生[15]。因此BDNF水平的高低可作為判斷病情嚴重程度的重要標志物；而BAFF是腫瘤壞死因子超家族的成員之一，是B淋巴細胞存活與成熟的關鍵因子，參與多種自身免疫性疾病發(fā)生，是臨床公認系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的重要致病因素，由于其具有較強的免疫調節(jié)作用，不僅能參與人體T細胞免疫反應，在B細胞發(fā)育存活和分化中還起著支持作用,以往研究表明免疫功能紊亂與癲癇發(fā)作有著密切關系[16]，認為BAFF水平越高，其免疫功能越低，病情程度也就越嚴重，因此BAFF水平也可作為監(jiān)測病情及發(fā)作的指標之一；GFAP是一種膠質纖維酸性蛋白，一般是由神經(jīng)前體細胞分化在細胞內表達，通常以單體形式存在，其作為星形膠質細胞活化的標志物，主要參與細胞骨架構成[17]。相關研究表明GFAP水平高低是影響神經(jīng)功能障礙疾病發(fā)生的主要因素，該水平升高其細胞骨架及強度均會發(fā)生改變，進而影響神經(jīng)遞質釋放[18]，認為GFAP水平越高，其神經(jīng)功能障礙越嚴重，導致其病情也越嚴重，因此GFAP也可被臨床當做癲癇病情發(fā)展發(fā)作的監(jiān)測指標。

3.3 血清BDNF、BAFF、GFAP與癲癇患者認知功能的相關性癲癇多伴有腦組織結構異常與癇樣放電，進而引起一系列認知功能障礙，聞紅斌[19]的研究顯示癲癇血清BDN水平降，且認知功能損害嚴重，說明血清BDNF與患者認知功能損害程度有一定的相關，與本研究部分結果一致，究其原因可能是BDNF作為人體神經(jīng)營養(yǎng)因子，與神經(jīng)、認知、感覺等系統(tǒng)密切相關，參與多個腦功能的學習，若該水平降低其神經(jīng)元損傷就會越嚴重，記憶及認知功能就越低[20]；BAFF是人體免疫功能調節(jié)的重要因子，其能通過抑制細胞因子的表達，負向調節(jié)免疫反應，該水平在人體呈高度表達則表示機體存在明顯免疫功能紊亂，發(fā)生感染、過敏等疾病的幾率就越大；GFAP則是星形膠質細胞活化的重要標志物，該水平升高就會促進其細胞結構及功能發(fā)生改變，導致其神經(jīng)功能障礙，進而使得認知功能降低。因此臨床可通過上述指標進行藥物針對性治療，提高BDNF水平，降低BAFF、GFAP水平，以期改善患者認知功能，提高其生活質量。但由于本研究樣本量有限，且由于回顧性研究，部分患者未結合其他工具如蒙特利爾量表進行認知功能評定，認知功能僅依賴于MMSE評分評估，結果有一定局限性，關于血清BDNF、BAFF、GFAP具體機制還應進一步加大樣本量深究。