血清D-二聚體和間接膽紅素水平在預測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉化的臨床價值

鄒 輝，杜 鑫

(四川省南充市中心醫院神經內科，四川 南充 637000)

缺血性腦卒中又稱腦梗死，由動脈粥樣硬化導致腦部缺血、缺氧引起，以中老年患者多見，男女比例1∶1[1,2]。腦出血轉化是缺血性腦卒中溶栓治療后常見的并發癥之一，血管壁缺血性損傷嚴重，組織區域血管失去支撐，出現梗死區域滲血，部分大面積腦梗死或者血壓異常高的患者可以出現血腫等嚴重并發癥，甚至威脅患者生命[3,4]。血清D-二聚體(D-D)屬特異性交聯纖維蛋白降解產物，可反映纖溶的激活與血栓形成[5]。膽紅素是人體正常代謝產物，由衰老破壞了紅細胞中血紅素轉化而來[6]。間接膽紅素(IBIL)又稱為非結合膽紅素，有研究發現，其具有抗氧化作用，在一定程度上參與了腦組織氧化應激損傷過程[7]。二者均對缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉化有一定的提示意義。本研究探討IBIL和血清D-D水平在預測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉化的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年6月至2021年12月我院神經內科及重癥監護病房行溶栓治療的193例缺血性腦卒中患者，納入標準：①符合腦梗死相關診斷標準[9,10]：急性發病；腦部CT或MRI提示出現梗死病灶；局部或全身神經功能缺損(偏癱或構語障礙等)；排除腦出血或非血管性病因；②年齡>18歲；③溶栓前頭部CT排除顱內出血，即圖像低密度影<1/3大腦半球。排除標準：①合并嚴重器官功能障礙；②有精神類疾病；③因顱腦外傷所致的腦卒中；④臨床資料不全；⑤患者難以配合診斷治療。參考溶栓后腦出血轉化分類方法[8]，并依據MRI結果判斷患者是否存在溶栓后腦出血轉化，將52例發生出血轉化患者作為轉化組，141例未發生出血轉化患者作為未轉化組。轉化組男27例，女25例，年齡(61.50±5.60)歲；未轉化組男76例，女65例，年齡(60.90±5.10)歲，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。所有患者及家屬均知情同意，并通過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法取患者溶栓治療前與治療結束后次日清晨的空腹靜脈血3 ml，以3000 r/min離心20 min，將血清置于-20 ℃冷庫保存待用。使用酶聯免疫吸附法測定血清D-D水平，檢驗方法：將D-D單抗包被于反應板，隨后將受檢血漿加入，依此加入酶標記的D-D抗體和底物顯色，隨后記錄檢測結果，試劑盒購自上海雅心生物技術有限公司。運用全自動生化分析儀(貝克曼IS-20)使用酶法測定IBIL、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)水平，用標準液定標后，加入測定試劑與血清/標準液混合，讀取吸光度，計算膽紅素濃度。試劑盒購自上海原鑫生物科技有限公司。運用全自動生化分析儀(貝克曼IS-20)酶法測定兩組溶栓前與溶栓后6 (T1)、12 (T2)、24 h(T3)血清纖維蛋白原水平。

1.3 腦損傷嚴重程度評價于溶栓前與溶栓后48 h根據卒中量表(NIHSS)[11]評定兩組患者神經功能缺損情況，該量表圍繞患者肢體功能、感覺等11個維度設計，滿分為42分，評分越高，表示患者腦損傷程度越嚴重。

1.4 統計學方法應用SPSS 23.0統計學軟件分析數據。計數資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差表示，比較采用LSD-t檢驗或重復測量數據的方差分析；采用ROC曲線分析血清膽紅素、D-D及其聯合預測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉化的效能；D-D、膽紅素水平與NIHSS評分的相關性采用Pearson相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清D-D水平比較治療前兩組血清D-D水平比較差異無統計學意義 (P>0.05)；治療后轉化組血清D-D水平為(3.01±0.30)mg/L，未轉化組為(2.23±0.22)mg/L，轉化組血清D-D水平高于未轉化組(t=19.707，P<0.05)。

2.2 兩組血清膽紅素水平比較治療后轉化組血清TBIL、IBIL水平高于未轉化組(P<0.05)；兩組血清DBIL水平比較差異無統計學意義 (P>0.05)。見表1。

表1 兩組血清膽紅素水平比較 (μmol/L)

2.3 兩組纖維蛋白原水平比較兩組入院時纖維蛋白原水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；未轉化組T1、T2、T3時纖維蛋白原指標水平均高于轉化組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組纖維蛋白原水平比較 (g/L)

2.4 兩組NIHSS評分比較兩組入院時NIHSS評分對比，差異無統計學意義(P>0.05)；轉化組入院48 h后NIHSS評分高于入院時(P<0.05)，未轉化組入院48 h后NIHSS評分與入院時比較，差異無統計學意義(P>0.05)，轉化組入院48 h后NIHSS評分高于未轉化組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組入院時、入院48 h NIHSS評分比較 (分)

2.5 血清IBIL、D-D與NIHSS評分的相關性分析D-D、IBIL均與NIHSS評分呈正相關(r分別為0.584、0.447，P<0.05)。

2.6 D-D、IBIL水平及二者聯合預測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉化的效能分析D-D預測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉化敏感度及特異度略優于IBIL，但兩者聯合可提高預測的特異度(P<0.05)。見表4、圖1。

表4 D-D、IBIL水平及二者聯合預測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉化的效能分析

圖1 D-D、IBIL水平及二者預測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉化的ROC曲線

3 討論

腦出血轉化是指疾病導致缺血區域血管破損，血流重新恢復灌注，導致梗死組織區域滲血[12,13]。腦出血轉化可發生于缺血性腦卒中溶栓后，與未發生出血轉化的腦卒中患者相比，有出血轉化的患者病情更重，治療的難度更大，預后更差，將來遺留的后遺癥也更多[14]。血清D-D屬纖維蛋白降解產物，主要來源于纖維蛋白，由纖維蛋白經過活化水解后產生，機體出現纖溶亢進或當處于高凝狀態時，血清D-D水平會增高。IBIL是不與葡萄糖醛酸結合的膽紅素，主要與各種溶血疾病相關，當血細胞大量被破壞時，含量升高。

本研究中轉化組的血清D-D水平檢測高于未轉化組；治療后與未轉化組相比，轉化組血清TBIL、IBIL水平較高；且溶栓后6、12、24 h纖維蛋白原指標水平高于未轉化組，說明缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉化后，機體內血清D-D、總膽紅素、IBIL水平增高。考慮原因為腦梗死患者溶栓后，參與凝血及止血過程的纖維蛋白原降低，人體交聯纖維蛋白降解，產生大量D-D，紅細胞大量破壞，超出肝臟處理能力后，血液中的IBIL升高，血管承受支撐力下降，血管破損，血液滲漏，易造成腦出血轉化。

本研究顯示，入院48小時后轉化組的NIHSS評分高于未轉化組；血清IBIL、D-D水平與NIHSS評分呈正相關。說明患者血清D-D和IBIL與缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉化存在緊密聯系，且與患者腦損傷程度有關。分析原因為NIHSS評分較高的患者常伴有肢體不協調、吞咽困難、容易誤吸，患者全身應激反應嚴重，刺激全身血管收縮，血流運行不暢，彌散性血管內凝血被誘發，纖維蛋白與蛋白原被分解，產生大量D-D，易引起血管損傷，灌注出血血液流入組織，紅細胞進入組織后裂解，導致IBIL上升，增加腦出血轉化風險。

本研究還發現D-D預測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉化敏感度及特異度略優于IBIL，二者聯合可提高預測的特異度，說明血清D-D和IBIL對預測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉化有重要價值，且單獨預測中D-D效能更高，聯合診斷則可提高特異度。分析原因為：缺血性腦卒中患者血液處于高凝狀態，溶栓后有一定的栓子脫落風險，若栓子脫落至小血管，則可能加重血栓形成，使纖維蛋白溶解系統激活，促使纖維蛋白降解，釋放大量D-D進入血液，D-D水平持續上升。高水平D-D在一定程度上能夠激活機體凝血和纖溶活性，可靈敏的反應機體纖維蛋白溶解系統是否被激活[15]。而血栓的形成主要因局部血液的滯留，機體凝血過程激活，致使凝塊或血栓形成。另一方面，D-D主要由纖維蛋白經過活化水解后產生，在一定程度上可判斷纖維蛋白是否形成。作為血栓的主要成分，纖維蛋白能夠吸附纖溶酶原及其激活物，血栓形成后，纖溶酶原活性被激活，導致大量纖溶酶形成，纖維蛋白原及血漿凝血因子發生降解，血栓發生溶解液化，在一定程度上增加溶栓后腦出血轉化發生風險。而當機體中有血栓形成、溶解發生，腦組織反復損傷，大量紅細胞由于環境變化，不耐受而破裂，進而釋放大量IBIL。即當機體血清D-D和IBIL水平發生大的波動，可預測缺血性腦卒中患者溶栓后腦出血轉化。

綜上，血清D-D和TBIL、IBIL、纖維蛋白原水平與缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉化存在緊密聯系，且與患者腦損傷程度有關，在一定程度上對缺血性腦卒中溶栓后出現腦出血轉化有一定的預測價值，便于臨床初步判斷患者出現腦出血轉化風險，故臨床應更加關注患者血清IBIL及D-D水平，但因本研究轉化組樣本量較少，需后期設計更加嚴謹的研究方案及擴大樣本量行進一步研究。