α-硫辛酸注射液與己酮可可堿注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效

李紅霞胡蓓龔利花

（1.南京市棲霞區(qū)醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京，210046；2.南京市棲霞區(qū)醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京，210046）

糖尿病神經(jīng)病變常常累及機體的感覺神經(jīng)、植物神經(jīng)以及運動神經(jīng)，輕者會出現(xiàn)肢端疼痛和肢端麻木癥狀，重者可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙或運動障礙，呈現(xiàn)致死率高、久病難愈和致殘率高的特點[1]。該病發(fā)生與血管性缺血缺氧、代謝紊亂所引起的氧化應激以及神經(jīng)生長因子缺乏等有關，且與維生素缺乏、自身免疫因素、環(huán)境及遺傳因素等有一定的關系[2-3]。目前，臨床治療以控制血糖為基礎，并給予具有改善末梢循環(huán)以及營養(yǎng)神經(jīng)功能的藥物，但臨床效果不佳。α-硫辛酸能使醛糖還原酶的活性受到抑制，有效阻止蛋白質(zhì)的糖基化，來達到控制血糖和避免由于高血糖而導致的神經(jīng)病變等作用。而己酮可可堿具有改善微循環(huán)的效果。本研究將α-硫辛酸注射液以及己酮可可堿注射液聯(lián)用治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月～2021 年12 月南京市棲霞區(qū)醫(yī)院收治的100 例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，依據(jù)隨機數(shù)表法分為對照組與觀察組，每組50 例。觀察組男27 例，女23 例；年齡39～82 歲，平均年齡（57.43±6.29）歲；糖尿病周圍神經(jīng)病變病程1～5 年，平均病程（3.62±0.27）年。對照組男28例，女22 例；年齡39～82 歲，平均年齡（57.36±5.42）歲；糖尿病周圍神經(jīng)病變病程1～5 年，平均病程（3.42±0.35）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。患者均知情同意，自愿簽署知情同意書。本研究獲得南京市棲霞區(qū)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準實施。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①均符合相關的診斷標準[4]；②有典型的電擊痛或燒灼痛及針刺感、麻木、蟻行等感覺異常；③肌電圖檢查顯示存在神經(jīng)傳導速度異常；④患者治療前未接受與本研究相同的藥物治療。

排除標準：①患有急性腦梗死、惡性腫瘤、酮癥酸中毒、急性感染、肝病和慢性心力衰竭等疾病者；②合并惡性腫瘤、嚴重的腎臟、心臟及神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疾病者；③患有腦卒中、格林巴利綜合癥、頸腰椎病變以及慢性酒精中毒等疾病者；④對α-硫辛酸注射液和己酮可可堿注射液過敏者；⑤近3 個月服用具有抗氧化應激效果的藥物者，如β-胡蘿卜素、維生素E、谷胱甘肽、維生素C 等。

1.3 方法

對兩組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者進行常規(guī)的血壓、血糖和血脂控制治療。對照組：將600 mg 的α-硫辛酸注射液（生產(chǎn)企業(yè)：上海現(xiàn)代哈森藥業(yè)，國藥準字H20056403，規(guī)格：20 mL∶0.6 g）加入到250 mL 的0.9%氯化鈉注射液中進行靜脈滴注，1 次/d，1 個療程為4 周，共2 個療程，兩個療程之間需要間隔10 d。觀察組：在α-硫辛酸注射液的基礎上，將0.1 g 的已酮可可堿注射液（生產(chǎn)企業(yè)：東北制藥集團，國藥準字H21021922，規(guī)格：5 mL∶0.1 g）加入到250 mL 的0.9%氯化鈉注射液中進行靜脈滴注，1 次/d，共治療14 d。

1.4 觀察指標

療效標準：①顯效：患者的腱反射恢復正常，自述癥狀已明顯好轉(zhuǎn)，感覺傳導速度及運動傳導速度增加幅度大于5 m/s，恢復正常；②有效：患者的感覺傳導速度及運動傳導速度增加幅度小于5 m/s，腱反射明顯改善；③無效：患者臨床癥狀沒有改善甚至惡化，運動、感覺神經(jīng)傳導速度沒有明顯變化[5]。有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

采取糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床癥候積分表評估癥候改善情況，包括6 個維度：四肢發(fā)涼、肌肉萎縮、四肢疼痛、肢軟無力、肢軟麻木和感覺減退，0 分表示無癥狀，2 分表示輕度，4分表示中度，6 分表示重度，分數(shù)越高表明臨床癥狀越嚴重[5]。

治療前及治療14 d 后，均空腹采集患者3 mL 上肢靜脈血，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的血清C 反應蛋白（CRP）、金屬基質(zhì)蛋白酶（MMPs）和白細胞介素-6（IL-6）水平，試劑盒均購自武漢賽培生物科技有限公司，嚴格按照說明書操作。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理，計量資料用（）表示，行t檢驗；計數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗。若P＜0.05 則表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療有效率比較

觀察組的有效率（92.00%）明顯高于對照組（76.00%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療有效率比較 [n（%）]

2.2 兩組臨床癥候評分比較

治療前，兩組的四肢發(fā)涼、肌肉萎縮、四肢疼痛、肢軟無力、肢軟麻木和感覺減退評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的四肢發(fā)涼、肌肉萎縮、四肢疼痛、肢軟無力、肢軟麻木和感覺減退評分均明顯降低，且觀察組的四肢發(fā)涼、肌肉萎縮、四肢疼痛、肢軟無力、肢軟麻木和感覺減退評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床癥候評分比較 （，分）

表2 兩組臨床癥候評分比較 （，分）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05。

2.3 兩組血清CRP、MMPs 和IL-6 水平比較

治療前，兩組的血清CRP、MMPs 和IL-6 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的血清CRP、MMPs 和IL-6 水平均明顯降低，且觀察組的血清CRP、MMPs 和IL-6 水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清CRP、MMPs 和IL-6 水平比較 （）

表3 兩組血清CRP、MMPs 和IL-6 水平比較 （）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05。

3 討論

糖尿病患者中大約有高達60%者會發(fā)生糖尿病周圍神經(jīng)病變，患者肢體的末端會出現(xiàn)不同嚴重程度的冰涼、麻木以及刺痛等癥狀，甚至會出現(xiàn)持續(xù)性的劇痛或刀割樣疼痛[6]。糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病可能與機體內(nèi)的神經(jīng)營養(yǎng)因子失調(diào)、機體代謝、微循環(huán)代謝障礙、炎癥反應、遺傳因素、自身免疫損傷和氧自由基等因素相關[7-8]。隨著病情的加重，糖尿病周圍神經(jīng)病變可發(fā)展為腱反射減弱甚至消失、肌肉萎縮，嚴重者可發(fā)生壞疽、足潰瘍以及截肢，因此，必須盡早診治[9-10]。目前，臨床治療該種疾病的重點是營養(yǎng)神經(jīng)（維生素類），控制血糖，改善微循環(huán)，擴張血管。

α-硫辛酸屬于一種臨床上常用的強效抗氧劑，能訊速地清除體內(nèi)自由基，可以強效抑制患者機體中的氧化應激反應，明顯減輕氧化應激對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血管內(nèi)皮細胞造成的損傷，且能有效糾正由于機體代謝紊亂而導致的血管內(nèi)皮功能紊亂[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)，α-硫辛酸能有效清除機體中的多種活性氧介質(zhì)，再生其他的抗氧化劑，加快神經(jīng)傳導速度，使神經(jīng)內(nèi)的氧化應激狀態(tài)受到阻抑，增加神經(jīng)Na+-K+-ATP 酶的活性，明顯增加神經(jīng)營養(yǎng)血管內(nèi)的血流量等，從而改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的癥狀[13]。己酮可可堿是一種非選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，具有類似咖啡因、可可堿及茶堿的特性，可以有效阻斷環(huán)磷酸腺苷進一步轉(zhuǎn)變?yōu)閱瘟姿嵯佘眨哂懈纳浦車苎饕约皵U張血管等效果[14-15]。Rerkasem等[16]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過己酮可可堿處理的紅細胞變形能力會明顯提高，還能減少血小板和粒細胞聚集，有效通過阻止粒細胞接觸患者機體內(nèi)的血小板激活因子，使粒細胞的高反應性明顯降低，降低血漿纖維蛋白原含量，促進和刺激纖溶系統(tǒng)，有效改善血液的高凝狀態(tài)。觀察組的四肢發(fā)涼、四肢疼痛、肢軟無力、肢軟麻木、感覺減退和肌肉萎縮評分明顯低于對照組，表明聯(lián)用已酮可可堿注射液能明顯減輕患者的各項癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)，在α-硫辛酸注射液的基礎上，聯(lián)用已酮可可堿注射液能明顯提高有效率，與王明磊[17]的研究結果相一致。

長時間處在高血糖狀態(tài)能引起機體發(fā)生微炎癥反應，導致血管內(nèi)皮細胞受到損傷，從而造成動脈粥樣硬化斑塊形成，從而使組織的缺氧缺血程度加重，導致外周神經(jīng)因為缺乏營養(yǎng)而受到一定程度的損害[18]。因此，在糖尿病神經(jīng)病變患者的治療中，減輕炎癥反應以及調(diào)節(jié)神經(jīng)血供是保障治療效果的關鍵。CRP 是一種非特異性的炎癥標志物，直接參與了動脈粥樣硬化以及炎癥反應等心血管疾病，而且屬于心血管疾病最強有力的危險因子以及預示因子[19]。組織損傷、各種急性炎癥、心肌梗死、放射性損傷以及手術創(chuàng)傷等疾病發(fā)作后數(shù)小時，CRP 水平會快速升高，而且出現(xiàn)成倍增長之勢。MMPs可以參與血管平滑肌的增殖、生長、松弛和遷移；且參與了血管生成、內(nèi)皮細胞功能、妊娠期胚胎著床、組織修復、細胞凋亡、滋養(yǎng)層細胞侵襲和傷口愈合等過程[20]。IL-6 的高表達不僅能直接導致機體的組織發(fā)生炎性損傷，而且可以刺激肝細胞生成急性反應蛋白，使免疫應答反應明顯增強[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的血清CRP、MMPs 和IL-6 水平明顯低于對照組，表明聯(lián)用已酮可可堿注射液能明顯降低炎癥因子的表達水平，這可能是已酮可可堿注射液發(fā)揮療效的重要機制之一。

綜上所述，α-硫辛酸注射液與己酮可可堿注射液對糖尿病周圍神經(jīng)病變有較為顯著的療效，能夠減輕患者的臨床癥候，降低炎癥因子的表達水平。本研究也存在一定的不足，樣本量少，沒有分析藥物的不良反應情況，結果可能存在一定的偏倚，后續(xù)需要擴大樣本量深入探究。