臨床藥師對1例抗結核藥物性肝損傷患者的藥學干預及監護*

譚 瑞，李 晶，孫 偉

(重慶市巴南區人民醫院：1.藥劑科；2.感染科 401320)

在抗結核治療過程中可能會出現各種不同類型的藥物不良反應，其中以抗結核藥物性肝損傷最為多見，危害性最大，也是我國藥物性肝損傷常見原因之一，輕者表現為一過性氨基轉移酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗結核治療，從而影響結核病的治療效果[1-4]。本文分析1例抗結核藥物治療致藥物性肝損傷患者的病例，總結臨床藥師協助醫師確定抗結核藥物性肝損傷后的抗結核藥物治療方案，現報道如下。

1 臨床資料

患者，男，72歲，因“咳嗽伴活動后氣促20 d”于2021年3月14日入院。入院前20 d患者因受涼出現咳嗽，干咳為主，咳少量白色黏液痰，不易咳出，伴活動后氣促不適，白天氣促明顯，逐漸出現走平路即感氣促。入院前5 d于本院門診就診，查血常規：白細胞7.2×109/L，中性粒細胞百分比85.4%，C反應蛋白89.90 mg/L；生化：清蛋白(ALB)32.07 g/L；血小板、肝腎功能、腫瘤標記物、尿常規、大便常規未見異常，結核抗體陰性；肝、胰、脾、腎超聲未見明顯異常；胸部CT提示：右側胸腔包裹性積液伴鄰近肺組織被動性不張，雙肺間質性改變，散在纖維灶：硅沉著病？患者平素健康狀況良好，吸煙40年，以吸葉子煙為主，每月約2斤(1 000 g)，飲酒20年，白酒每日約50 mL。曾從事“打石頭”工作30余年，大量接觸粉塵。否認藥物、食物過敏史。入院查體：身高162 cm，體重45 kg，體溫36.5 ℃，心率106次/分鐘，呼吸25次/分鐘，血壓146/90 mm Hg。消瘦體型，神志清楚，言語清晰，全身淺表淋巴結無腫大。雙側呼吸運動不對稱(右側減弱)，肋間隙正常，語音震顫減弱(右肺)，呼吸音清，右下肺呼吸音降低，未聞及干濕啰音，無胸膜摩擦音，余查體無殊。入院診斷：(1)右側胸腔積液待查；(2)塵肺；(3)低蛋白血癥。

入院后給予經驗性抗感染治療，頭孢他啶1 g靜脈滴注，每8小時1次。3月17日行CT引導下胸膜活檢術及右側胸腔閉式引流術，胸腔積液結核抗體陰性，胸腔積液癌胚抗原0.9 ng/mL；胸腔積液常規：單核細胞百分比96.00%、白細胞1.2×109/L；胸腔積液生化：總蛋白55.00 g/L，乳酸脫氫酶252 U/L，總膽固醇1.95 mmol/L，腺苷酸脫氨酶41 U/L。胸腔積液脫落細胞檢查：查見胸膜間皮細胞和少量淋巴細胞，未見腫瘤細胞。胸腔積液離心細胞塊檢查：查見較多淋巴細胞、單核細胞和少量間皮細胞，未見腫瘤細胞。胸腔積液培養陰性。常規病理檢查報告：(右側胸膜穿刺)慢性肉芽腫性炎，結合抗酸染色結果，符合結核性胸膜炎；抗酸染色陽性。

患者明確診斷后于2021年3月19日以2HRZE/4HR方案抗結核，具體為異煙肼片0.3 g口服，每日1次；注射用利福平0.45 g靜脈滴注，每日1次；吡嗪酰胺片1.5 g口服，每日1次；鹽酸乙胺丁醇片0.75 g口服，每日1次。3月28日患者訴精神食欲差，無惡心、嘔吐，前日胸腔引流量200 mL。查體：體溫36.3 ℃，右肺呼吸音低，未聞及明顯干濕啰音，雙下肢未見水腫。血常規： 白細胞 5.0×109/L、中性粒細胞百分比80.3%、C反應蛋白27.23 mg/L；生化：血肌酐62 μmol/L、尿酸821 μmol/L、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)320 U/L、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)602 U/L、谷氨酰轉肽酶113 U/L、堿性磷酸酶201 U/L、總膽紅素90.4 μmol/L、ALB 30.56 g/L；凝血功能正常。考慮抗結核藥物所致肝損傷，立即停用所有抗結核藥物，并給予異甘草酸鎂聯合還原型谷胱甘肽靜脈滴注保肝治療。4月2日患者精神較前稍好轉，無乏力納差，前日引流量為0 mL，肝功能：ALT 238 U/L、AST 63 U/L、谷氨酰轉肽酶117 U/L、堿性磷酸酶158 U/L、總膽紅素54.3 μmol/L、總蛋白54.70 g/L、ALB 24.80 g/L；腎功能：肌酐55 μmol/L，尿酸178 μmol/L。4月6日患者肝功能基本恢復：ALT 92 U/L，AST 28 U/L，谷氨酰轉肽酶142 U/L，堿性磷酸酶119 U/L，總膽紅素20.7 μmol/L。擬再次抗結核治療，臨床藥師結合患者的病情和體重較輕特點，建議：(1)左氧氟沙星片0.5 g口服，每日1次；硫酸阿米卡星注射液0.4 g靜脈滴注，每日1次；乙胺丁醇片0.75 g口服，每日1次。(2)1周后復查肝、腎功能，若無異常，加入異煙肼片(0.2 g，空腹頓服，每日1次)。1周后肝功能正常再逐漸加入低劑量利福平膠囊(0.3 g，空腹頓服，每日1次)。1周后復查肝功能無異常則增加利福平劑量至0.45 g，同時停用阿米卡星。(3)可服用保肝藥物：谷胱甘肽片(0.3 g 口服，每日3次)。(4)注意營養，均衡飲食，補充優質蛋白，建議營養科會診。4月9日患者無惡心嘔吐，無厭油納差，無咳嗽咳痰。胸部CT：右側胸腔積液明顯減少，右肺下葉條片影大致同前，其余同前。肝功能：ALT 64 U/L、AST 30 U/L、谷氨酰轉肽酶121 U/L、堿性磷酸酶98 U/L、總膽紅素13.3 μmol/L、ALB 29.20 g/L。4月10日患者出院，轉入社區繼續上述方案治療；1個月后門診隨訪肝、腎功能正常，已停用阿米卡星，繼續口服異煙肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星，聯合、規律抗結核治療。

2 討 論

2.1 導致患者出現藥物性肝損傷藥物分析

LOW等[5]通過系統性回顧和meta分析比較東西方國家藥物性肝損傷藥物特點，指出東方國家最常見的藥物性肝損傷藥物是抗結核類藥物，而西方國家是抗生素；從單個藥物看東方國家導致藥物性肝損傷最常見的藥物是異煙肼-利福平-吡嗪酰胺復合制劑，西方國家則是阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑。根據《抗結核藥物性肝損傷診治指南(2019年版)》[6]異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇均具有肝毒性，且抗結核藥物中異煙肼、利福平、吡嗪酰胺發生藥物性肝損傷的頻率較高，氟喹諾酮類藥物發生藥物性肝損傷的頻率較低，氨基糖苷類發生頻率極低。此外，覃紅娟等[7]指出，采用異煙肼和利福平抗結核治療時，加用吡嗪酰胺導致藥物性肝損傷發生率明顯升高，再次應用含吡嗪酰胺方案則更易引起肝毒性反應，且吡嗪酰胺的嚴重不良事件發生率明顯高于異煙肼和利福平。病例中患者還伴隨尿酸明顯升高，考慮為吡嗪酰胺所致不良反應[8]。

根據《肺結核基層診療指南》[9]和《美國胸科協會結核治療指南》[10]，對于初治活動性肺結核通常選用2HRZE/4HR方案，即強化期：異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺每日1次，共2個月；鞏固期：異煙肼、利福平每日1次，共4個月。其中，按體重計算，異煙肼的劑量為4～6 mg/kg，每日給藥方案最大劑量不超過0.3 g；吡嗪酰胺的劑量為20～30 mg/kg；而病例中患者體重較輕，體重僅45 kg，常規劑量異煙肼0.3 g、吡嗪酰胺1.5 g均超過了按患者體重計算的最大日劑量。

所以，吡嗪酰胺較異煙肼和利福平肝損傷發生率更高，而患者原抗結核治療方案中異煙肼和吡嗪酰胺均超量；故再次啟動抗結核治療，臨床藥師建議避免選擇吡嗪酰胺，同時根據患者體重計算，減少異煙肼的單次給藥劑量。

2.2 肝功能恢復后下一步抗結核治療方案的制訂

患者肝功能基本恢復后需制訂下一步且抗結核治療方案。查詢指南和國內外文獻，目前國內外對肝功能恢復中和恢復后如何應用抗結核藥物均無統一的規定和標準，而《抗結核藥物性肝損傷診治指南》[6]建議：根據患者的肝損傷程度、有無肝損傷相關危險因素和結核病嚴重程度等進行綜合判斷，對于僅表現為單純ALT升高的肝損傷患者，待ALT降至低于3倍正常值上限時，可加用鏈霉素或阿米卡星、異煙肼和乙胺丁醇，每周復查肝功能，若肝功能進一步恢復則加用利福平或利福噴丁，視其基礎肝臟情況等考慮是否加用吡嗪酰胺；對于ALT升高伴有總膽紅素升高或黃疸等癥狀的患者，待ALT降至低于3倍正常值上限及總膽紅素低于2倍正常值上限，可加用鏈霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥物，若肝功能進一步恢復則加用異煙肼，待肝功能恢復正常后，視其結核病嚴重程度及基礎肝臟情況等考慮是否加用利福噴丁或吡嗪酰胺。

SONI等[11]通過meta分析，比較了3種再次抗結核方案對于已發生結核性藥物肝損傷患者發生再次肝損傷的風險，得出Sequential方案(1個藥物全劑量再逐個加入其他藥物)、Incremental方案(1個藥物從低劑量開始逐漸加量至正常劑量后，其他藥物依次逐漸增加劑量)比Concomitant方案(一次性全劑量給藥方式)發生再次肝損傷的風險低，且第1個加入的藥物無論是利福平還是異煙肼發生再次肝損傷的風險無差異。美國胸科協會專家認為應當按照逐步增加藥物種類的方法對患者進行治療[10]，但英國胸科協會認為可按照逐步增加藥物劑量和藥物種類的方法對患者進行治療[12]。而 ZUBERI等[13]比較了這兩種方案，發現其再次發生藥物性肝損傷的概率是無差異的，但美國指南的方式更簡單，操作性更強，同時提出年齡與結核性藥物肝損傷呈正相關，BMI和ALB與肝損傷呈負相關。國內楊伏萍等[14]認為，抗結核藥物誘導肝損傷患者肝功恢復后進行抗結核治療時，使用不包含吡嗪酰胺，且異煙肼、利福平逐步增加劑量和種類的方式對患者進行治療能夠明顯降低患者的肝損傷再發率，取得更好的治療效果。田濤等[15]發現含有吡嗪酰胺的再次抗結核方案容易導致再次肝損傷發生，與楊伏萍等[14]研究結果一致。此外，他認為采用不含有吡嗪酰胺，且逐步提高異煙肼、利福平給藥劑量的治療方案，能夠明顯降低再次肝損傷的發生率。

基于以上文獻研究，結合該患者高危因素，考慮其再次啟動抗結核治療發生肝損傷的風險較高，故臨床藥師建議：(1)左氧氟沙星片0.5 g口服，每日1次；硫酸阿米卡星注射液0.4 g靜脈滴注，每日1次；乙胺丁醇片0.75 g口服，每日1次。(2)1周后復查肝、腎功能，若無異常，加入異煙肼片(0.2 g，空腹頓服，每日1次)。1周后肝功能正常再逐漸加入低劑量利福平膠囊(0.3 g，空腹頓服，每日1次)。1周后復查肝功能無異常則增加利福平劑量至0.45 g，同時停用阿米卡星。

2.3 患者再次抗結核治療用藥安全性評估

抗結核藥物性肝損傷是抗結核治療過程中最常見的藥物不良反應，患者老年男性，BMI為17.15 kg/m2，消瘦，ALB低，營養狀況差，診斷結核性胸膜炎，按HRZE方案抗結核藥物治療9 d后出現食欲減退，肝功能異常。根據《抗結核藥物性肝損傷診治指南(2019版》[6]，診斷：藥物性肝損傷，混合型，急性，RUCAM 9分(極可能)，嚴重程度3級。停用抗結核藥物后肝功能指標逐漸恢復，欲再次啟動抗結核治療方案。

思考患者再次抗結核治療是否會發生肝損傷。根據指南[6]，世界不同地區抗結核藥物性肝損傷的危險因素不同，但老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、營養不良和人類免疫缺陷病毒感染等是其共同的危險因素。JIANG等[16]在一篇納入4 652例中國人群的關于抗結核藥肝損傷發病率和高危因素的研究中指出，年齡、基線ALT、血紅蛋白及乙型肝炎病毒表面抗原陽性是發生結核性藥物肝損傷的危險因素。李永紅等[17]也指出：貧血、乙型肝炎病毒表面抗原攜帶者、合并其他肝病史、嗜酒、營養不良、結核病復治、心力衰竭、糖尿病是我國人群使用抗結核藥致肝損傷的危險因素，而對于有高危因素的患者予以保肝藥能明顯降低抗結核藥致肝損傷的發生率。

臨床藥師對該患者再次抗結核治療發生肝損傷的危險因素進行評估，除去遺傳學因素，發生藥物性肝損傷的危險因素包括：高齡、體重輕、嗜酒(飲酒史20年，白酒每日約50 mL)、營養不良。因此，臨床藥師給出以下建議：(1)可服用保肝藥物谷胱甘肽片，每次0.3 g，每日3次。(2)注意營養，均衡飲食，補充優質蛋白，建議營養科會診。

綜上所述，該患者是1例診斷結核性胸膜炎在HRZE抗結核治療過程中出現抗結核藥物性肝損傷的老年男性，且有長期吸煙、飲酒史，營養狀況差，藥師在治療過程中協助醫生制訂肝功能恢復后再次抗結核治療的方案(選擇適宜的藥物，各類抗結核藥物啟動時機、順序及各類結核藥的劑量確定)，并在治療過程中對用藥的安全性進行重點監護，保證患者在治療期間藥物治療的有效性及安全性。由于目前國內外對于肝功能恢復中和恢復后如何應用抗結核藥物均無統一的規定和標準，這就要求臨床藥師要根據患者的病理生理情況，充分查閱相關文獻，協助醫生選擇更恰當的藥物，并通過合理的再次抗結核治療啟動方案，在保證患者用藥安全性的同時，提高抗結核治療效果。