異基因造血干細胞移植治療多發性骨髓瘤的診治現狀*

鐘沂芮 綜述，劉 林 審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院血液內科 400016)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是骨髓漿細胞惡性克隆性增生性疾病，約占血液系統惡性腫瘤的17%[1]。近年來自體造血干細胞移植(autologous-hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT)的開展，以及新型免疫調節劑(immunomodulatory drugs，IMiDs)、蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors，PIs)、單克隆抗體等新藥的應用明顯改善了患者的生存和預后，但仍不能完全治愈疾病，絕大多數患者最終都將面臨復發[2]。異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic cell transplantation，allo-HSCT)具有移植物抗腫瘤效應(graft-versus-myeloma，GVM)，被認為是一種潛在完全治愈MM的方法，但因移植相關死亡率(transplantation related mortality，TRM)較高，其臨床應用存在爭議[3]。有研究認為allo-HSCT后接受新型藥物治療的療效令人滿意，且有望獲得持續緩解[4]。

1 allo-HSCT前MM患者狀態

大部分研究中患者移植時中位年齡為52～56歲，但并未發現年齡對無進展生存期(progression free survival，PFS)、總生存率(overall survival，OS)有任何影響。有少數研究表明年齡可能是PFS和OS縮短的獨立預測因素[5]。有研究發現71例MM患者行allo-HSCT時中位年齡為55歲，多因素分析表明年齡>55歲是PFS縮短的相關因素[6]。有研究表明移植前達到完全緩解(complete remission，CR)組比非完全緩解(non-complete remission，nCR)組OS更高[7]。最近一項回顧性分析顯示，患者allo-HSCT前誘導療程(包括auto-HSCT)中位數為2(1～5)個，移植前僅接受過1個療程治療和達到CR的患者OS更高[8]。另一項研究則發現患者行allo-HSCT前誘導療程中位數為3(1～8)個，未發現移植前療程數對患者生存預后有任何影響[9]。一項大型回顧性研究比較了序貫auto/allo-HSCT和早期直接行allo-HSCT的療效，結果顯示auto/allo-HSCT組PFS和OS明顯高于allo-HSCT組[10]。最近2項回顧性研究也有相似的結果[8,11]。這提示allo-HSCT前行誘導鞏固治療(包括auto-HSCT)能夠實現CR的患者預后生存更好，并且最好是在年輕患者中進行，至于誘導療程仍需進一步探討。

2 allo-HSCT治療MM的方式

目前研究已經證實大部分MM患者行全相合allo-HSCT的安全性和有效性[12]。近年來單倍體移植的應用擴大了allo-HSCT治療MM的范圍。CASTAGNA等[13]研究發現，30例接受單倍體移植后置環磷酰胺治療患者18個月OS為63%、TRM為10%，提示單倍體移植治療MM是可行的。一項多中心回顧性研究發現，接受全相合和單倍體相合移植患者PFS和OS并無明顯差異[14]。故當MM患者行allo-HSCT缺乏匹配供體時，單倍體移植也可成為一種選擇。未來需要通過更大、更多的前瞻性試驗進行驗證。

3 allo-HSCT治療MM的現狀

3.1 allo-HSCT治療初診多發性骨髓瘤(newly diagnosied multiple myeloma，NDMM)

多項研究探索了allo-HSCT在MM中作為一線治療的有效性，但對移植后OS、PFS及反應率的結論存在差異。自2000年開始隨著減低強度預處理(reduced-intensity conditioning regimen，RIC)方案的實施，allo-HSCT的應用更加廣泛，并且通常在NDMM患者行auto-HSCT后以序貫方式進行[15]。一項Ⅲ期多中心前瞻性研究比較了MM患者auto-HSCT后，進行RIC allo-HSCT和序貫auto-HSCT的療效，結果表明接受allo-HSCT的患者PFS和OS中位數更高，但TRM也更高[16]。最近一項回顧性研究表明與僅接受auto-HSCT的患者相比，經序貫allo-HSCT治療的NDMM患者在復發時OS更高，結果無明顯差異[17]。

過去20年里新藥被用于MM治療并改善了患者長期預后，但既往前瞻性試驗是在移植后未接受新藥治療的NDMM患者中進行的。未來前瞻性隨機試驗需要將新藥和allo-HSCT結合來確定allo-HSCT作為一線治療在NDMM患者中的作用。

3.2 allo-HSCT 治療復發/難治多發性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM)

盡管allo-HSCT可以提供GVM的免疫保護，但復發仍是allo-HSCT后最常見的死亡原因，并且一旦復發就不再具有標準療法。很少前瞻性研究關注RRMM患者使用allo-HSCT，并且也沒有在復發情況下比較allo-HSCT和auto-HSCT療效。MONTEFUSCO等[6]回顧性研究證實了allo-HSCT在auto-HSCT后RRMM患者中的有效性，并且提出移植之前和之后使用新藥可以改善長期生存預后，控制疾病復發的假設[18]。一項多中心回顧性研究表明allo-HSCT仍然可以作為治療RRMM的有效挽救方案，但最佳移植時間有待研究[19]。

對于RRMM來說最佳治療方法是首先評估患者的臨床狀態及既往治療方案療效，再做出合適的選擇。既往已有部分研究證實allo-HSCT作為挽救性治療的可行性及有效性，尤其適合auto-HSCT后多次復發的年輕患者，然而TRM和疾病復發仍是需要解決的重要問題。在前瞻性隨機試驗中需要結合新藥探索allo-HSCT在RRMM患者中的作用，為臨床治療提供建議。

3.3 allo-HSCT 治療高危多發性骨髓瘤(high risk multiple myeloma，HRMM)

關于HRMM目前尚無統一的治療方案，理論上allo-HSCT是治愈HRMM的唯一方法，但因為其高TRM尚未得到廣泛推廣。KNOP等[20]的一項Ⅲ期試驗比較了伴有del13q的MM患者行auto/allo-HSCT與序貫auto-HSCT的療效，中位PFS 為34.5月vs.21.8月(P=0.003)，中位OS和2年非復發死亡率(non-relapse mortality，NRM)無明顯差異，并提出allo-HSCT作為一線治療可能會使HRMM 患者生存預后得到改善。JURGENSEN-RAUCH等[21]研究進一步表明RIC allo-HSCT對年輕HRMM患者來說可能成為一個較好的選擇。一項回顧性研究發現接受清髓性預處理方案(myeloablative condition regimen，MAC)的患者都具有高風險特征，但仍有28.6%的患者表現出長期存活，并且MAC與RIC方案的NRM并沒有明顯差異[19]。因此對于認真選擇的HRMM患者，MAC方案可能是一個合適的選擇。對于allo-HSCT時間，最近研究表明對于初診高危患者早期行allo-HSCT 使PFS和OS明顯改善[22]。

目前對于年輕、經過認真選擇并且有積極治療意愿的HRMM患者，可考慮選擇早期行allo-HSCT，但預處理方案有待進一步研究探討。

4 allo-HSCT治療MM的后續治療

4.1 PIs

硼替佐米(bortezomib)是第一代可逆的PI，能夠增加促凋亡蛋白的細胞水平，誘導20S蛋白酶體抑制，此外它還能誘導G2～M期細胞周期停滯和凋亡，具有抗移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)特性[23]。一項前瞻性Ⅱ期試驗結果表明，allo-HSCT后行硼替佐米維持治療可能有助于克服與高危特征相關的不良預后，但這種益處僅限于在疾病早期接受allo-HSCT的患者[24]。LEBLANC等[25]報道了HRMM行auto/RIC allo-HSCT后使用硼替佐米作為維持治療的Ⅱ期試驗初步結果：2年PFS和OS為46%和92%，免疫表型完全緩解率及治愈率明顯提高，并且有助于降低慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease， cGVHD)的發病率和嚴重程度。硼替佐米的抗GVHD特性與來那度胺相比，可能更加安全，可在移植后作為鞏固或維持治療安全使用。

伊沙佐米(ixazomib)是首個被美國食品藥品管理局(food and drug administation，FDA)批準的新型口服PI，抗腫瘤機制與硼替佐米相同，現已被批準用于治療RRMM患者[26-27]。伊沙佐米與硼替佐米相比，其20S蛋白酶體的解離半衰期短，因此具有較好的組織滲透性，在動物實驗中可以很好地抑制腫瘤[28]。一項前瞻性研究表明allo-HSCT后60～90 d內口服伊沙佐米是安全的，但未減低cGVHD發生率。該研究不能排除伊沙佐米作為cGVHD預防措施的潛在益處，未來可選擇移植后不同的時間和持續時間進一步研究。

卡非佐米(carfilzomib)是一種選擇性的第二代PI，與蛋白酶體不可逆地結合，較硼替佐米具有更持久地抑制骨髓瘤作用。現與地塞米松聯用已被FDA批準用于接受過1～3次治療的RRMM[29]。最近一項回顧性研究認為，行allo-HSCT的急性髓白血病/骨髓增生異常綜合征患者接受卡非佐米聯合環孢素/甲氨蝶呤預防GVHD方案后，可能會降低急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease，aGVHD)發病率并且提高患者的生存率[30]。FUCHIDA等[31]報道了1例MM患者auto-HSCT后復發再行allo-HSCT，并接受卡非佐米+來那度胺+地塞米松維持治療，最終獲得CR并且GVHD未加重。未來可進一步探討MM患者行allo-HSCT后使用卡非佐米的療效。

4.2 IMiDs

來那度胺(Lenalidomide)能夠延長PFS和OS，已經被用作allo-HSCT后的維持治療[6]。然而由于其會誘導白細胞介素-2使aGVHD的發生率增加，所以限制了其在這種情況下的使用。在一項前瞻性Ⅱ期試驗中，大多數患者在allo-HSCT后第3個月開始使用來那度胺，最終43%患者因為發生GVHD而停止治療，GVHD發生的中位時間是從使用來那度胺開始第18天，故結論是反對使用來那度胺作為allo-HSCT后的維持藥物[32]。最近ALSINA等[33]的Ⅱ期試驗表明可以考慮allo-HSCT后使用低劑量來那度胺維持治療，特別是在HRMM患者中，但需要密切監測GVHD的發展。由于來那度胺的毒性，需要進一步研究并評估其用于allo-HSCT后的維持治療療效。

泊馬度胺(pomalidomide)是第三代IMiD，是來那度胺的類似物，可直接抗骨髓瘤。作為最新的IMiD，其比沙利度胺和來那度胺更有效且毒性更低[34]。泊馬度胺已于2013年被FDA批準用于已接受過至少2種藥物(來那度胺和卡非佐米)治療，但對治療無反應或最后一次治療60 d內進展的RRMM[35]。目前很少有關于其在allo-HSCT后的報道發表。一項回顧性研究探討了使用新型藥物作為MM患者allo-HSCT 后復發的挽救療法[6]，泊馬度胺-地塞米松用于11例患者，反應率為36%，中位PFS為10個月，并未觀察到GVHD明顯增加。LEOTTA等[36]報道了1例allo-HSCT后髓外復發的MM，經泊馬度胺-地塞米松治療后CR的病例。因此泊馬度胺可在治療allo-HSCT后復發的MM中發揮重要作用，未來可進一步進行研究。

4.3 單克隆抗體

達雷妥尤單抗(daratumumab)可能是目前研究最多且最早進入臨床試驗的CD38單克隆抗體。其機制為通過Fc依賴的免疫效應直接作用及消除表達CD38的免疫系統細胞的間接作用抗腫瘤[37]。NIKOLAENKO等[38]通過多中心研究表明，支持使用達雷妥尤單抗作為allo-HSCT后復發的挽救療法。然而allo-HSCT后使用達雷妥尤單抗維持治療是否能激發GVM及在此過程中是否會增加GVHD仍有待觀察。移植后達雷妥尤單抗作為單一藥物或聯合其他藥物作為預防復發的維持療法的安全性及有效性有待進一步研究確定。

埃羅妥珠單抗(elotuzumab)是人源化抗靶向信號淋巴細胞激活分子家族成員的單克隆抗體，能夠與CD138+骨髓瘤細胞、NK細胞等結合，主要通過激活抗體依賴的NK細胞介導的細胞毒性作用發揮抗腫瘤作用[39]。allo-HSCT后可能擁有一個新的沒有被骨髓瘤抑制或耗盡的免疫系統，可以提高埃羅妥珠單抗移植后的療效。已有臨床試驗證實埃羅妥珠單抗作為單藥治療RRMM療效欠佳，但與來那度胺和地塞米松聯用則療效明顯[40]。需要更多的數據來評估其作為allo-HSCT后維持治療的效果。

4.4 免疫治療

嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞)激活獨立于主要組織相容性復合體和共刺激分子，這可能對移植后免疫抑制的情況有利。然而，免疫抑制劑的同時使用可能會限制移植后早期CAR-T細胞的使用。當移植后計劃使用CAR-T細胞治療時，減少移植后免疫抑制劑的使用而使T細胞耗竭這一策略可能有用，GVHD風險可能降低[41]。

雙特異性抗體(bispecific monoclonal antibody，BsAb)是具有2種特異性抗原結合位點的人工抗體，其優點是可直接使用，依賴完整的免疫系統。但移植后CD8+T細胞在2～8個月后恢復，CD4+T細胞在4～12個月后恢復[42]。allo-HSCT后如果使用BsAb治療，則患者的免疫重建需要更長的時間。

免疫耦聯物主要是由結合靶抗原的單克隆抗體、具有細胞毒性作用的效應分子、將效應分子釋放到癌細胞的接頭分子組成，其可能的免疫協同作用是主要依賴于細胞毒性效應分子抗腫瘤。這在移植后的環境中是一個優勢，因為在移植后的最初幾個月里，免疫系統通常會受到抑制[43]。

由于上述免疫療法均面臨過程復雜、成本巨大等問題，故尚未在allo-HSCT后的臨床實驗中得到研究。但allo-HSCT后使用免疫療法可能與移植后的新免疫系統產生協同作用，未來條件成熟時，可逐漸開展相關實驗研究。

5 展 望

allo-HSCT有望治愈更多的MM患者，尤其是移植后序貫新藥的治療方案，能使患者獲得長期良好反應。對于年輕、化療耐受性好的患者來說，是較佳的選擇。當疾病進展的風險可能超過移植相關風險時，HRMM(前期或復發)亦可能是allo-HSCT的候選對象，但需更多的前瞻性隨機對照試驗來證明這一治療選擇的優勢。當患者沒有全相合供體時，單倍體移植后置環磷酰胺也是可行的。未來需進一步研究證明是否能夠通過將免疫調節劑結合等新藥加入預處理方案中或者allo-HSCT后使用CAR-T、NK細胞輸注或者更新的免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、雙特異性抗體等維持治療來降低復發率。