ALK 抑制劑致非小細胞肺癌患者心律失常的研究進展

袁東琪 綜述 陳鵬 審校

根據國際癌癥研究機構公布的2020 年全球癌癥負擔評估，中國新發癌癥例數及癌癥死亡例數居全球第1 位，其中肺癌發病例數高居第1 位達到82 萬例（17.9%），肺癌死亡例數高達71 萬例（23.8%）[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數80%～85%，約50%患者在初診時已是晚期，失去最佳治療時機[2]。靶向治療與免疫治療作為精準治療時代的兩大治療手段使部分NSCLC 患者的預后得到顯著改善。靶向激酶抑制劑在發揮抗腫瘤作用的同時也會產生相關心臟毒性，而間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）作為NSCLC 常見突變靶點之一，ALK 抑制劑（ALK inhibitors，ALKIs）所致心律失常也引起了臨床醫生的關注。本文將重點介紹ALKIs 相關心律失常的發病機制、流行病學及處理措施，以提高臨床醫生對其認識。

1 ALK 基因融合

美國臨床腫瘤學會（ASCO）公布非小細胞肺癌常見基因突變類型包括：EGFR、KRAS、ALK、BRAF、HER2、ROS1、MET、RET、NTRK 等，其中ALK 最早是在間變性大細胞淋巴瘤的1 個亞型中被發現，因此被命名為間變性淋巴瘤激酶。2007 年日本學者首次在肺腺癌患者中發現ALK 基因與棘皮動物微管相關蛋白4（echinoderm microtubule-associated proteinlike 4，EML4）基因融合重排，為晚期NSCLC 的治療提供了新的選擇和方向。ALK 基因融合因5%～7%的低突變率和高生存獲益被稱為鉆石突變[3]。ALK 融合突變易發生在年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者當中。EML4-ALK 基因融合占ALK 融合類型的90%～95%，目前已發現超過17 種EML4-ALK 變體亞型，最常見的是V1、V2 和V3a/b，ALK 異常表達通過自身磷酸化活化下游RAS/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT3 等通路，從而引起細胞增殖不受控制[4]。目前經美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市的ALKIs 包括一代“克唑替尼”，二代“塞瑞替尼、阿來替尼、布加替尼”，三代“勞拉替尼”，恩沙替尼為中國自主研發的首個二代ALK 抑制劑。

2 ALKIs 相關心律失常發生機制

激酶抑制劑通過阻礙信號通路發揮抗腫瘤作用，同時這些信號通路對包括心血管系統在內的許多器官的正常生理功能至關重要。心血管疾病是惡性腫瘤患者除腫瘤外最主要的死亡原因，靶向藥相關心臟毒性也引起研究者越來越多的重視。目前研究者針對ALKIs 相關心律失常的發生機制尚無一致意見，可能的作用機制涉及信號通路、內分泌調節、藥物代謝等多個層面。

2.1 信號通路

Lu 等[5]發現酪氨酸激酶抑制劑通過直接或間接下調PI3K 信號，來影響多條離子通路，包括降低延遲整流鉀電流、L 型鈣離子電流和鈉離子峰值電流，增加鈉離子持續電流等，進而導致QT 間期延長。Ou 等[6]指出克唑替尼致心律失常可能與拮抗L-鈣通道、影響上皮細胞間質轉型及竇房結、房室結功能相關。Doherty 等[7]在小鼠體外研究中發現克唑替尼的心臟毒性可能與ROS 增多、caspase 激活、膽固醇積累、鉀鈉鈣離子通道受抑制相關。

2.2 內分泌調節

心肌細胞和血管內皮細胞中都存在甲狀腺激素受體，對血液中甲狀腺激素水平變化很敏感，即使在亞臨床甲減階段，也會對心血管系統產生不利影響，降低心率及心臟收縮力，增加血管阻力[8]。一項前瞻性、評價ALK 抑制劑導致NSCLC 患者甲狀腺功能障礙的研究顯示，甲狀腺功能障礙的發生率約8%，多發生在TKI 治療后1 個月[9]。病例報道表明，1 例ALK 陽性晚期NSCLC 患者使用阿來替尼6 個月后出現亞臨床甲狀腺功能減退[10]。因此，臨床醫生需注意甲減可能會導致心動過緩，對應用ALKIs 的患者定期監測甲狀腺功能是必要的。此外，克唑替尼可以導致性腺機能減退，睪酮水平下降可能與心動過緩的發生相關[11]。

2.3 藥物代謝

ALKIs 主要經肝臟細胞色素P450 家族（cytochrome P450，CYP）中CYP3A4/5 酶代謝，CYP3A4/5 強抑制劑可能會導致ALKIs 血藥濃度升高，加重其心臟毒性。研究發現心動過緩是克唑替尼的藥效學反應，其血藥濃度每增加100 ng/mL，心率平均減少2.5 次/min[12]。若無法避免使用CYP3A 強抑制劑，應降低ALKIs 劑量。常見的CYP3A 抑制劑包括伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、阿扎那韋、克拉霉素、胺碘酮、西咪替丁、葡萄柚等。阿來替尼及其主要活性產物M4 對CYP3A4的依賴性較小，表明阿來替尼發生藥物間相互作用的風險較低。

2.4 其他

腫瘤患者可能伴隨心臟基礎疾病，服用其他有心臟毒性的藥物，以及藥物不良反應引起的電解質紊亂、迷走神經興奮等，都會表現出心臟毒性。

3 ALKIs 相關心律失常發生率

目前ALKIs 已經發展到三代，對比克唑替尼，二、三代抑制劑都顯示了更優的疾病控制率。ALKIs 所致心律失常也不盡相同，其中克唑替尼最為常見，多為心動過緩；阿來替尼相關心動過緩發生率略低于克唑替尼；布加替尼心血管毒性主要表現為高血壓；勞拉替尼導致的房室傳導阻滯發生率高（表1）。

3.1 克唑替尼

克唑替尼為首個ALK-TKI，是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，靶向ALK、MET 和ROS1 酪氨酸激酶。PROFILE 1 007、PROFILE 1 014 等系列研究證實，對比標準化療克唑替尼能顯著提高初治或經治ALK 陽性NSCLC 患者的無進展生存期（progressionfree survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）[13-14]。

克唑替尼致心律失常不良反應主要表現為竇性心動過緩（心率＜60 次/min）及QT 間期延長（男性QTc≥470 ms，女性QTc≥480 ms）。在PROFILE 1007、PROFILE 1014 兩項臨床試驗中，竇性心動過緩的發生率高達10%，大部分患者無明顯頭暈、乏力或者低血壓，不需要特殊處理；QT 間期延長分為兩種情況：QTcF≥500 ms 發生率為2.1%，QT 間期延長相對值≥60 ms 的發生率約5%[13-14]。另有研究報道克唑替尼導致Ⅲ級以上QT 間期延長的發病率約3%[15]，Ⅲ級QT 間期延長導致尖端扭轉型室速發生率大大增加，威脅患者生命。在PROFILE 1005 試驗中，克唑替尼治療的第22 天，心率平均下降15.9 次/min。Ou 等[6]對PROFILE 1001 和PROFILE 1005 兩項克唑替尼Ⅱ期臨床試驗進行了回顧性分析發現，有29 例患者（69%）至少發生過1 次竇性心動過緩，13 例患者（30%）發生過嚴重竇性心動過緩（心率＜50 次/min），心動過緩事件更易發生在基線心率低及接受治療時間長的患者中。該學者另一項研究表明，心動過緩的發生與患者性別、吸煙狀況、是否使用降壓藥物無關[16]。基線心率＜70 次/min，是心動過緩的強預測指標，風險增加近5 倍[6]。

克唑替尼相關心律失常大部分為1～2 級，嚴重心律失常雖然罕見，但預后很差，常與患者死亡相關。Jiang 等[17]報道了1 例使用克唑替尼后，發生病態竇房結綜合征的案例，Holter 顯示患者最慢心率24 次/min，最長R-R 間歇12.2 s，對患者進行了心臟起搏器置入術。戎佩佩等[18]報道了1 例克唑替尼致獲得性QT 間期綜合征病例，最終患者死于臨時起搏器置入術所致嚴重肺感染。Qiu 等[19]報道1 例患者使用克唑替尼4 個月后出現嚴重心動過緩及短暫心臟驟停。

3.2 塞瑞替尼

塞瑞替尼作為二代ALK 抑制劑，一項單臂、Ⅱ期，代號ASCEND-3 的臨床試驗評價了其療效和安全性，結果顯示中位PFS 為16.6 個月，中位OS 為51.3 個月，顯著延長了患者的OS、PFS 和應答持續時間[20]。

Raedler 等[21]對ASCEND Ⅱ期臨床試驗進行回顧性研究發現，患者接受塞瑞替尼治療期間，3%～6%的患者發生了Ⅲ級以上QT 間期延長，3% 的患者QTc 間期較基線升高＞60 ms，4%的患者出現了竇性心動過緩。另有研究報道服用塞瑞替尼患者心動過緩的發生率為1.9%，6.5%的患者發生QT 間期延長，其中1%的患者需要減量或停止治療[22]。

3.3 阿來替尼

阿來替尼是首個被ASCO、NCCN 同時列為最優推薦的口服靶向藥，針對阿來替尼的大型臨床試驗包括ALEX、J-ALEX、ALESIA。在ALEX[23]中303 例入組患者被隨機分為阿來替尼組或克唑替尼組，最新結果顯示阿來替尼組的5 年OS 率為62.5%，克唑替尼組為45.5%。J-ALEX 中期研究結果顯示阿來替尼組的中位PFS 尚未出現，克唑替尼組中位PFS 為10.2 個月[24]。同樣在Ⅲ期臨床試驗ALESIA 中，阿來替尼也顯示出優于克唑替尼的療效和安全性[25]。3 項臨床試驗中阿來替尼相關心動過緩發生率：ALEX 為10.5%，J-ALEX 為0.01%，ALESIA 為 39.2%[23-25]。同一藥物導致心動過緩發生率差異如此之大，可能是因定義心動過緩發生的閾值不同。

Morcos 等[26]對NP 28 761 和NP 28 673 兩項阿來替尼Ⅱ期臨床試驗進行了回顧性分析，評估心電圖參數，如心率、QTc 間期、QRS、T 波、U 波形態，與所對應的藥物濃度關系，發現阿來替尼無劑量相關心血管毒性，在接受治療第2 周，平均心率下降11～13 次/min。

孟昭婷等[27]報道1 例阿來替尼導致嚴重心動過緩病例，該患者既往體健，服用阿來替尼4 個月后出現胸悶癥狀，最慢心率32 次/min，排除生理因素、全身性疾病、心血管疾病及其他藥物因素干擾，認定為阿來替尼不良反應，停藥1 周后心率恢復正常，最終予以阿來替尼減量維持另加用寧心寶治療。

3.4 布加替尼

ALTA-1L 是一項評價布加替尼與克唑替尼療效的大型Ⅲ期臨床試驗，中期結果顯示布加替尼組 12個月PFS 率為67%，克唑替尼組為43%；布加替尼組客觀緩解率為71%，克唑替尼組為60%[28]。

布加替尼相關心血管毒性主要表現在心動過緩和高血壓，心動過緩發生率為5.1%，所有級別高血壓發生率為21%，3～4 級高血壓發生率約6.4%[28]。

3.5 恩沙替尼

恩沙替尼作為第一個國產ALK 抑制劑，最新的研究結果顯示其療效優于克唑替尼。在意向治療人群中，恩沙替尼組與克唑替尼組的中位PFS 分別為25.8 個月、12.7 個月。在預先指定優質人群中，恩沙替尼組的中位PFS 尚未出現，克唑替尼組的中位PFS為12.7 個月[29]。

匯總5 項臨床研究共460 例患者的臨床數據，恩沙替尼致心律失常的總發病率為5.9%，其中3～4 級為0.2%[30]。

3.6 勞拉替尼

勞拉替尼是三代ALK 抑制劑，對接受過一代、二代ALK 抑制劑進展的晚期NSCLC 患者仍顯示出良好療效，由于其高血腦屏障透過率，能顯著縮小腦轉移病灶。一項296 例患者參與的大型臨床試驗（CROWN），中期結果表明在12 個月時，勞拉替尼組與克唑替尼組的PFS 率分別為78%、39%，腦轉移病灶緩解率分別為82%、23%[31]。該研究中，勞拉替尼組高血壓發生率高達18%，對比克唑替尼組僅為2%；勞拉替尼組心動過緩發生率1.3%，對比克唑替尼組為11.6%。

NCT 01970865 臨床試驗顯示，295 例心電圖基線正常的患者接受勞拉替尼治療后，3 例（1.0%）發生房室傳導阻滯，1 例（0.3%）為3 級房室傳導阻滯，需安裝起搏器[32]。勞拉替尼最主要的心血管不良事件是高脂血癥，高膽固醇血癥的發生率為82.4%，高甘油三酯血癥的發生率為60.7%，81%的患者需要接受降脂藥治療[33]。血脂水平是心血管疾病重要危險因素，服用勞拉替尼患者需要定期監測血脂，規律服用降脂藥物。

4 激酶抑制劑相關心臟毒性

隨著ALKIs 的廣泛應用，使其心臟毒性逐漸顯露，研究表明眾多蛋白激酶抑制劑均存在心臟毒性。有研究對52 種小分子激酶抑制劑（small molecule kinase inhibitors，SMKIs）的心臟毒性進行評估，發現73% 的SMKIs（38/52）出現與治療相關的心臟毒性[34]。該研究中，在已知心臟毒性的38 種 SMKIs 中，各種心臟不良事件發生率分別為QT 延長47%（18/38），高血壓40%（15/38），左室功能障礙34%（13/38），心律失常34%（13/38），心肌缺血或心肌梗死9%（11/38），心力衰竭26%（10/38）。

以ALKIs 為代表的腫瘤靶向藥物，盡管在上市前都要進行心臟毒性評估，然而由于缺乏在健康受試者中的數據，以及藥物暴露劑量難以達到心臟毒性評估時所要求的超暴露（至少是臨床相關藥物暴露的2 倍），導致其心臟毒性經常滯后發現。利用FDA 藥物安全數據庫評價NSCLC 常見靶向藥的心血管毒性，包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MEK 抑制劑，在非小細胞肺癌靶向治療發現的98 765 例不良反應中，1 783例（1.8%）為心律失常，1 146 例（1.2%）為心力衰竭，與其他靶向藥相比，ALK 抑制劑更易導致傳導性疾病和QT 延長[35]。

5 結語與展望

在真實世界中，肺癌靶向藥物導致心血管不良反應的發生率和嚴重程度高于臨床試驗，可能原因是臨床試驗入組患者擁有更好的體力狀態；不良反應是通過安全性報告而不是通過前瞻性、系統性數據收集確定的，這可能導致報告不足，潛在地減弱評估指標的大小。一項納入12 項臨床研究2 915 例受試者的薈萃分析表明，克唑替尼比標準化療更易導致心動過緩；克唑替尼與阿來替尼之間心動過緩發生率無顯著性相關；尚無足夠數據單獨評估塞瑞替尼、布加替尼、勞拉替尼心動過緩發生率[36]。

為了減少ALKIs 相關心臟毒性的發生，對于即將應用ALKIs 的患者，臨床醫生應評估基線心血管風險因素，包括年齡＞60 歲，既往冠狀動脈疾病、房顫、高脂血癥、高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙史，同時進行基線心電圖、血壓、血脂、糖化血紅蛋白測定，評估血管動脈粥樣硬化情況[37]。對于存在危險因素的患者，建議治療期間每日進行心率、血壓的監測，每1～3 個月進行心電圖及電解質監測，必要時評估激素水平。若患者發生心動過緩（心率為50～60 次/min）或QT 間期略升高，但無胸悶、心悸、頭暈、乏力等任何臨床癥狀，可繼續當前劑量的ALKIs 治療，密切監測心電圖變化。當患者發生嚴重心動過緩（心率＜50 次/min）、QT 間期＞500 ms、完全性房室傳導阻滯或其他有生命危險的心律失常時應停止給藥，由主管醫師根據患者指標恢復情況、是否安裝起搏器等因素，決定患者同一劑量恢復治療或減量治療或永久停藥。關于ALKTKI 致晚期NSCLC 患者心律失常的確切機制暫無一致結論，為了闡明酪氨酸激酶調控致心律失常的分子機制，尚需對未發現的共同靶點和共同生物學途徑進行研究。