晚期胃癌免疫檢查點PD-1/PD-L1 抑制劑聯合治療的研究進展*

趙慧晨 胡慧慧 邢一舒 陳貝貝② 王賽琪② 綜述 陳小兵② 審校

胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤，居全球惡性腫瘤死亡原因第3 位，每年死亡約78 萬例。胃癌發生率因地理區域而明顯不同，70%以上的胃癌病例見于發展中國家，約50%發生在東亞地區。在中國，胃癌是第二大常見惡性腫瘤，居全部惡性腫瘤死亡原因第3 位。與日本、韓國等國家相比，我國胃癌患者不僅疾病分期晚，預后也較差[1]。近年來，隨著醫療技術的發展及胃癌防治知識的普及，國內早期胃癌診斷率、生存時間和生存質量均取得明顯改善。但仍有2/3 的患者初治時已是進展期，即使接受以外科為主的綜合治療，5 年生存率仍低于30%[2]。晚期胃癌患者治療現狀不容樂觀，化療療效已達到瓶頸，靶向治療在胃癌中的臨床實踐并不順利，導致胃癌目前治療選擇相當有限[3]。近年來，免疫治療的出現為晚期胃癌治療帶來希望[4]，免疫檢查點細胞程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）及細胞程序性死亡配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑聯合治療在胃癌治療過程中取得較好的療效。本文就免疫檢查點PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療、靶向治療、放療在晚期胃癌中的研究進展進行綜述。

1 PD-1/PD-L1 在胃癌中的作用機制

PD-1 蛋白又稱為CD279，主要表達于T 細胞、B 細胞等多種免疫細胞及多種癌細胞膜表面。PD-L1和PD-L2 是PD-1 的兩個配體[5]，兩者結構相似，由于PD-L2 表達范圍較PD-L1 局限，因此通常認為PDL1 是PD-1 的主要配體[6]。

PD-1 與PD-L1 結合促進免疫細胞受體發生酪氨酸酶磷酸化，阻礙T 細胞增殖分化，促進T 細胞凋亡[7]。PD-1/PD-L1 抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1 通路調節免疫細胞功能，發揮抗腫瘤作用。

2 免疫檢查點PD-1/PD-L1 抑制劑聯合治療在晚期胃癌中的臨床應用

近年來，免疫治療在晚期胃癌中的應用已在多項研究中驗證，納武單抗和帕博利珠單抗在中國已獲批用于晚期胃癌的多線治療，由于免疫治療單藥的局限性，目前的臨床研究正在轉向聯合治療策略。

2.1 聯合化療

研究表明，低劑量化療可以增強腫瘤細胞免疫原性，增強CD8+T 細胞活性，抑制腫瘤相關免疫抑制作用，同時免疫治療也可增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，逆轉化療耐藥，提高療效，降低全身不良反應[8-9]，免疫治療聯合化療是目前晚期胃癌治療的研究熱點。

納武利尤單抗是一種高度人源化的PD-1 單克隆IgG 抗體，可特異性阻斷PD-1 與PD-L1 結合，恢復免疫T 細胞和B 細胞功能，恢復殺死腫瘤細胞的能力，已被批準用于治療黑色素瘤和非小細胞肺癌等[10]。Checkmate 649 研究旨在評估納武利尤單抗聯合化療與單獨化療在晚期胃癌中的療效，結果顯示在總體人群中，聯合化療組與化療組中位總生存期（median overall survival，mOS）分別為13.8 個月與11.6 個月，mOS 延長2.2 個月，死亡風險下降20%，中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）分別為7.7 個月和6.9 個月。該研究中，中國人群數量占比居于首位，在中國亞組中，聯合化療組與單純化療組mPFS 分別為8.3 個月和5.6 個月，mOS 分別為14.3 個月和10.3 個月；在PD-L1 CPS≥1 的人群中，聯合化療組mPFS 達8.3 個月，較化療組延長3.4 個月，mOS 達14.3 個月，較化療組延長4.4 個月；在PDL1 CPS≥5 的人群中，聯合化療組mPFS 達8.5 個月，mOS 達15.5 個月，因此，無論PD-L1 狀態，納武利尤單抗聯合化療均可顯著降低患者死亡風險[11]。ATTRACTION-04（ONO-4 538-37）研究也證實納武利尤單抗聯合化療組PFS 較單純化療組明顯改善，且PFS達到主要終點（10.5 個月vs.8.3 個月），聯合化療組客觀緩解率（objective response rate，ORR）高于化療組（57.5%vs.47.8%），且安全性可控[12]。基于這兩項研究結果，2021 年NCCN 指南將納武利尤單抗聯合化療（FOLFOX/XELOX）列為HER-2 陰性胃癌一線治療的優選治療方案，2021 版中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南將此方案列為晚期HER-2 陰性、CPS≥5 的胃癌患者一線治療的Ⅰ級推薦方案（1A 類證據），這是中國首個且目前獲批晚期胃癌一線適應證的PD-1 抑制劑，是一次重大突破。

帕博利珠單抗是一種選擇性人源化免疫球蛋白G4κ 單克隆抗體，目前已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、食管癌、頭頸部鱗狀細胞癌等[13]。KEYNOTE-062 研究是帕博利珠單抗沖擊胃癌一線治療的關鍵Ⅲ期臨床試驗，雖然帕博利珠單抗聯合化療組較單藥化療組OS 未見明顯獲益，但亞洲人群總體OS 長于總體人群[14]。KEYNOTE-859 研究（NCT03675737）進一步評估帕博利珠單抗聯合氟尿嘧啶及奧沙利鉑在一線治療晚期胃癌的療效及安全性，期待該研究在一線治療中取得陽性結果[15]。

信迪利單抗是一種靶向PD-1 的人源化IgG 單克隆抗體，目前已被批準用于治療經典型霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、肝癌等惡性腫瘤。目前正在開展的ORIENT-16 研究（NCT03745170）在中國首次證實一線應用免疫聯合化療可顯著延長胃癌患者總生存，該研究入組均為國內胃癌患者，初步結果顯示超過90%晚期患者已發生遠處轉移，超過70%患者PS 評分為1 分。在PD-L1CPS≥5 人群中，信迪利單抗聯合化療組mOS 較單純化療組延長5.5 個月（18.4 個月vs.12.9 個月）；在全人群中，mOS 延長2.9 個月（15.2 個月vs.12.3 個月），聯合化療組中有58.2%患者腫瘤得到緩解，中位緩解持續時間達到9.8 個月，且安全性可控，該研究進一步證實在HER-2 陰性胃癌一線治療中免疫聯合化療優于標準化療。

特瑞普利單抗是我國研發的抗PD-1 受體的全人源單克隆抗體，目前正在開展的一項Ⅰb/Ⅱ期臨床（NCT02915432）試驗旨在評估特瑞普利單抗聯合XELOX 一線治療晚期胃癌的療效，初步結果顯示ORR 達66.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）達88.9%，mPFS 為5.8 個月，mOS 目前尚未達到，也同樣初步顯示出晚期胃癌患者從PD-1 抑制劑聯合化療中獲益，但仍需更大樣本量進一步驗證[16]。

舒格利單抗（CS1001）是首個高親和力的全人源化抗PD-L1 單克隆抗體，通過清除PD-L1 對細胞毒性T 細胞的免疫抑制發揮抗腫瘤作用。2020 歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上報道舒格利單抗聯合化療一線治療晚期胃癌Ⅰb 期結果，在29 例受試者中，18例患者達到部分緩解或完全緩解，中位持續緩解時間達到11.3 個月，mOS 達17.0 個月，mPFS 達8.3 個月，基于此，Ⅲ期大樣本臨床試驗正在開展中。替雷利珠單抗是一種人源化IgG4 抗PD-1 單克隆抗體，其聯合化療一線治療晚期胃癌患者（NCT03777657）的隨機、雙盲Ⅲ期研究正在進行中，結果尚未公布。

2.2 聯合靶向治療

2.2.1 聯合抗HER-2 治療 HER-2 陽性胃癌是一類特殊類型的胃癌，占全部胃癌的15%左右，ToGA 研究證實曲妥珠單抗聯合化療使晚期HER-2 陽性胃癌總生存顯著提高[17]。日本的PANTHERA Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗中，帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療一線治療HER-2 陽性晚期胃癌的療效顯示，總體人群ORR達76.7%，DCR 達97.7%，其中26 例患者（56.6%）腫瘤負荷減輕超過50%，mOS 達19.3 個月，mPFS 達8.6 個月；KEYNOTE-811 研究顯示帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療一線治療HER-2 陽性胃癌ORR 高達74.4%，其中完全緩解率達11%（對照組3%），上述兩項研究數據基本一致[18]。基于此，2021 年美國FDA 加速批準帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療用于HER-2 陽性胃癌一線治療，帕博利珠單抗是全球首個且唯一獲批用于一線治療HER-2 陽性胃癌的PD-1 抑制劑。

瑪格妥昔單抗是一種靶向HER-2 的Fc 片段優化的單克隆抗體藥物，在CP-MGAH22-05 研究中，帕博利珠單抗聯合瑪格妥昔單抗用于既往至少一次使用化療聯合曲妥珠單抗后進展的HER-2 陽性胃癌患者，入組92 例可評估患者中有17 例（18.48%）觀察到客觀反應[19]，有望為HER-2 陽性和PD-L1 陽性晚期胃食管癌患者提供一不含化療藥物的治療方案。

2.2.2 聯合抗血管生成藥物 抗血管生成藥物通過靶向血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體通路抑制血管生成、改善腫瘤微環境，進而發揮抗腫瘤作用，聯合免疫治療藥物可起到協同抑制腫瘤生長[20]。

帕博利珠單抗聯合抗VEGF 藥物侖伐替尼治療療效在EPOC1 706 及LEAP-005 研究中得以證實，在晚期胃癌中均顯示出良好的抗腫瘤活性。EPOC1706研究入組29 例患者，總人群ORR 達69%，在19 例PD-L1 陽性患者中，其中16 例達到了客觀緩解[21]。LEAP-005 研究是正在開展的一項Ⅱ期多隊列研究，總mPFS 達2.5 個月，mOS 達5.9 個月，ORR 為10%，DCR 為48%，基于此，目前隊列已擴展至100 例，期待后續陽性結果。

阿帕替尼是一種小分子酪氨酸酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），可高度選擇性結合并強烈抑制VEGFR-2，并降低VEGF 介導內皮細胞遷移、增殖和腫瘤微血管密度[22]。國內開展的卡瑞利珠單抗聯合化療序貫阿帕替尼治療晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗，共納入48 例既往未接受全身治療的HER-2 陰性晚期胃癌患者，化療4～6 個周期后序貫阿帕替尼治療，結果顯示mOS 達14.9 個月，mPFS 達6.8 個月，ORR達58.3%，證實PD-1 抑制劑聯合化療后序貫抗血管生成藥物在晚期胃癌治療中具有良好的臨床前景[23]。2021 年ASCO 大會上公布了CO-STAR 研究結果，評估信迪利單抗聯合化療（白蛋白紫杉醇和替吉奧）和阿帕替尼治療晚期胃癌的療效，結果顯示ORR 達61.1%，DCR 達97.2%，其中18 例患者轉化治療后手術，R0 切除率達94.4%，R0 手術轉化率達47.2%，信迪利單抗聯合化療和抗血管生成藥物治療可作為Ⅳ期轉移性胃癌轉化治療的一種治療選擇。

瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，靶向VEGFR-1、VEGFR-2 和TIE-2，REGONIVOⅠb 期臨床試驗采用瑞戈非尼聯合納武利尤單抗治療晚期胃癌，總ORR 達40%，12 個月的PFS 率達22.4%，表現出較強的抗腫瘤活性[24]。REGOMUNE 研究（NCT03475953）是一項瑞戈非尼聯合阿維單抗在實體瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究，其中隊列B 納入胃腸道腫瘤患者，該研究目前正在招募中。

雷莫蘆單抗是一種靶向VEGFR-2 的大分子腫瘤血管生成抑制劑，已獲美國FDA 批準用于晚期胃癌二線治療，而在中國尚處于臨床試驗階段。一項已完成招募的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（NCT02999295）旨在研究納武利尤單抗和紫杉醇聯合雷莫蘆單抗二線治療晚期胃癌的安全性和療效，初步結果顯示ORR 為37.2%，6 個月PFS 率為46.5%，mOS 為13.1 個月，晚期胃癌患者可從納武利尤單抗和紫杉醇聯合雷莫蘆單抗二線治療中顯著獲益[25]。

2.3 “雙免”治療

“免疫+免疫”聯合方案是免疫治療探索的常見選擇，細胞毒性T 淋巴細胞抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）是共激活受體CD28 的同系物，CTLA-4 受體雙重阻斷可增加腫瘤內效應T 細胞浸潤，增強抗腫瘤活性[26]，AK104 是全球首個進入胃癌相關臨床試驗的PD-1/CDLA-4 雙抗，2022 美國臨床腫瘤學會（ASCO）胃腸道腫瘤研討會上公布了AK104 聯合化療一線治療晚期胃癌的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗結果，全人群中的mPFS 為9.2 個月，mOS 為17.08 個月，在PD-L1 CPS≥1 和CPS＜1 的患者中，mOS 分別為17.41 個月和14.65 個月，療效優于PD-1 抑制劑聯合化療（上述Checkmate 649 研究總體人群mOS 為13.8 個月），但3 級以上不良反應發生率高達62.5%。AK104 聯合化療可作為晚期胃癌患者一線治療的新選擇，其Ⅲ期臨床試驗（NCT03852251）仍在進行中。

伊匹單抗是一種完全人源化免疫球蛋白G2 單克隆抗體，可促進T 細胞活化，增強其抗腫瘤活性，是首個被美國FDA批準的CTLA-4抑制劑[27]。Checkmate 032研究實現了納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的最佳聯合方案，其ORR 達24%，mPFS 為1.4 個月，mOS 為6.9 個月，在安全性方面，3～4 級不良反應發生率達47%，納武利尤單抗單藥及免疫聯合方案在胃癌二線治療的療效被證實，但其不良反應不容忽視[28]。2022年ESMO 上公布的Checkmate 649 研究結果表明“雙免”治療雖然較單純化療的OS、PFS 未顯示出明顯優勢，但在PD-L1 CPS≥5 和所有隨機分組患者中持續緩解時間（duration of response，DOR）顯著延長。目前多項PD-1/PD-L1 抑制劑與CTLA-4 抑制劑聯用的多項臨床試驗也正在開展中。

INTEGA-AIOSTO0217 研究為伊匹木單抗或FOLFOX 化療方案聯合納武利尤單抗、曲妥珠單抗治療晚期HER-2 陽性胃癌的單中心Ⅱ期對照研究，結果顯示聯合伊匹木單抗組與聯合化療組mOS 分別為16.4 個月與21.8 個月，ORR 分別為32%與56%，mPFS分別為3.2 個月與10.7 個月[29]。

曲美木單抗是一種CTLA-4 全人源化單克隆抗體，德瓦魯單抗是一種免疫球蛋白G1κ 單克隆抗體，可特異性阻斷PD-L1 與PD-1 的相互作用，用于治療非小細胞肺癌、尿路上皮癌等。PRODIGE-59-DURIGAST 研究是一項多中心Ⅱ期研究，主要評估FOLFIRI 聯合德瓦魯單抗和曲美木單抗二線治療晚期胃癌患者的療效和安全性，此研究已入組完畢，結果尚未公布[30]。

2.4 聯合放療

放療是一種利用放射線直接殺死癌細胞的治療方法，在腫瘤治療過程中是不可替代的局部治療手段，其可通過釋放腫瘤相關抗原、誘導I 型干擾素和改變腫瘤免疫抑制性微環境發揮抗腫瘤免疫反應。既往研究結果顯示，放療可顯著提高腫瘤表面細胞黏附因子ICAM-1 和VCAM-1 的活性，放療聯合PD-1 抑制劑可激活腫瘤微環境中腫瘤特異性T 細胞[31]，與PD-L1抑制劑聯合可增加CD8+T 細胞浸潤，提高抗腫瘤免疫療效[32-33]。相關研究已證實全身治療聯合局部放療在胃癌寡轉移患者中取得顯著療效[34]。2021ASCO 會議上公布了國內一項特瑞普利單抗聯合脈沖式低劑量放療對腹腔轉移晚期胃癌的研究結果，共納入24 例患者，ORR 為70.8%，mPFS 為11.1 個月，但仍需大樣本研究進一步驗證。一項評估納武單抗聯合放療對比納武單抗用于維持治療晚期胃癌療效的Ⅱ期研究正在進行中，期待后續結果。

3 結語與展望

綜上所述，無論是HER-2 陰性還是HER-2 陽性胃癌，免疫聯合治療均取得卓越療效。納武利尤單抗聯合化療已被批準用于晚期HER-2 陰性胃癌的一線治療，在HER-2 陽性胃癌中，帕博利珠單抗聯合抗HER-2 治療與化療成為一線治療推薦方案，新型靶向藥物在不斷開發中。晚期胃癌免疫治療面臨著一定的困難，首先，相比于免疫性很強的惡性腫瘤，胃癌從免疫治療中獲益有限，如何篩選最佳獲益人群至關重要，PD-1/PD-L1 表達水平、微衛星不穩定性水平、腫瘤突變負荷、EBV 等指標都顯著影響著免疫治療療效，尚缺乏精準的篩選標準；其次，如何增加腫瘤周圍免疫細胞，提高免疫抑制劑療效，如在彌漫型胃癌中，腫瘤細胞周圍纖維化嚴重，免疫細胞浸潤少，免疫治療藥物很難發揮抗腫瘤作用，仍需進一步深入研究；最后，如何防治腫瘤超進展的發生也是需要探索的一重要問題。

免疫治療是未來胃癌治療的新選擇，在今后科學研究中，探索更多的免疫聯合治療方案以及尋找有效免疫治療標記物，實現胃癌精準化治療，期待PD-1/PD-L1 抑制劑為基礎的新治療策略使更多晚期胃癌患者獲益。