非離子型碘對比劑致急性不良反應現狀及影響因素的研究進展

楊秋月，汪 暉，李 琴

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院，湖北 430030

全世界每年約有7 500萬人使用碘對比劑(iodine contrast medium，ICM)，且呈逐年上升趨勢，雖然碘對比劑在不斷改良，應用上也由最初的離子型轉變為非離子型，安全性也大大提高，但是由于日益增加的使用率，不良反應的發生率也隨之增加[1-2]，且有些不良反應是致命性的。碘對比劑引起的急性不良反應(acute adverse reactions，AARs)是指在注射碘對比劑后1 h內發生的不良反應。多項研究指出，在應用非離子型碘對比劑時，90%的不良反應為急性不良反應，其中80%發生在碘對比劑注射后15 min內，且幾乎所有危及生命的不良反應都發生在碘對比劑注射后的20 min內[3-5]。因此，近年來，國內外逐步開始重視非離子型碘對比劑急性不良反應的研究，本研究總結國內外非離子型碘對比劑急性不良反應發生現狀及其影響因素，旨在為預警和控制CT增強掃描非離子型碘對比劑急性不良反應的發生提供循證依據。

1 非離子型碘對比劑分類

非離子型碘對比劑，是相對于以前的離子型碘對比劑而言，不能在溶液中解離出離子而命名。非離子型碘對比劑按照分子結構，可分為單體型和二聚體型；按照其與人體血漿滲透壓的關系又可分為次高滲(低滲)碘對比劑和等滲碘對比劑[1]。常用的碘美普爾(Iomeprol)、碘普羅胺(Iopromide)、碘帕醇(Iopamidol)、 碘海醇(Iohexol )、碘佛醇(Ioversol)屬于非離子型單體次高滲碘對比劑；碘克沙醇(Iodixanol)則屬于非離子型二聚體等滲碘對比劑。

2 非離子型碘對比劑致急性不良反應分類

非離子型碘對比劑致急性不良反應，根據其發生的機制，可以分為超敏/過敏樣反應和化學毒性/生理反應2種[5]。超敏/過敏樣反應是不可預測的，不依賴于注射劑量，可能涉及組胺和其他生物介質(前列腺素、血清素、白三烯、緩激肽、腺苷和內皮素等)的釋放，臨床癥狀通常與過敏原引起的過敏性反應相同；化學毒性/生理后反應則是由于碘對比劑直接的分子毒性及生理特性而產生的，是機體對碘對比劑的一種生理性應答[6]。根據急性不良反應嚴重程度，又可以分為輕度、中度、重度不良反應3種。

3 非離子型碘對比劑致急性不良反應現狀

非離子型碘對比劑引起的急性不良反應發生率為0.7%～3.1%[7]，研究對象及研究方法的不同，非離子型碘對比劑急性不良反應發生率的報道存在很大的差異。國外一些回顧性研究對非離子型碘對比劑引起急性不良反應發生率報道普遍偏低，即0.18%～1.03%[8-12]；但在一些前瞻性研究中，非離子型碘對比劑引起急性不良反應發生率為2.4%～4.3%[13-15]，與回顧性研究相比顯著升高。國內關于非離子型碘對比劑引起急性不良反應的研究甚少，基本都是回顧性分析，缺少前瞻性研究。甘淼等[16]在一項回顧性研究中指出，非離子型碘對比劑引起急性不良反應總發生率為0.068%。Zhang等[17]回顧性對比分析了我國廣州地區137 473例分別使用碘帕醇和碘普羅胺的病人在CT增強掃描中急性不良反應發生情況，急性不良反應總發生率為0.31%，其中輕度、中度、重度急性不良反應的發生率分別為0.24%、0.06%和0.01%。

4 非離子型碘對比劑致急性不良反應影響因素

4.1 病人的相關因素

4.1.1 年齡

2010年Gomi等[14]研究指出年齡≤59歲的病人使用低滲非離子型碘對比劑時，急性不良反應發生率(4.5%)顯著高于年齡≥60歲的病人(1.9%)；2016年Zhang 等[17]研究則指出低滲非離子型碘對比劑(碘普羅胺和碘帕醇)急性不良反應常見于50～60歲的老年病人；2020年甘淼等[16]研究又指出非離子型碘對比劑(碘普羅胺、碘海醇、碘帕醇、碘佛醇和碘克沙醇)急性過敏樣反應常見于年輕病人(44～56歲，平均51歲)。

4.1.2 性別

多項研究指出女性是非離子型碘對比劑急性不良反應高危因素[17-18]。但有些報道則證實，非離子型碘對比劑急性不良反與性別無關[14，16]。

4.1.3 基礎疾病

國內外較多關注的是基礎疾病與非離子型碘對比劑急性不良反應中超敏/過敏樣反應相關性的研究。2016年Tsushima等[19]研究指出過敏性疾病(尤其是哮喘)被認為是非離子型碘對比劑急性不良反應的危險因素，2016年國外另一項關于非離子型碘對比劑超敏反應診斷和治療的臨床實踐指南中指出，超敏反應的危險因素包括控制不良的支氣管哮喘、自身免疫性疾病、肥大細胞增多癥和病毒感染[20]。2019年Iordache等[18]一項關于非離子型碘對比劑超敏反應中皮膚反應的Meta分析中指出心臟病史、哮喘為其危險因素，Lang等[21]較早的一項大規模研究也指出心血管疾病和哮喘的病人更容易發生嚴重過敏反應。2019年劉紅娜等[22]關于非離子型碘對比劑過敏樣反應的研究進展中指出腎臟疾病史、心臟疾病史及血液疾病史為過敏樣反應高危因素。過敏樣反應最常見的為皮膚反應，2020年李艷艷等[23]研究指出呼吸循環系統腫瘤病史為CT增強掃描非離子型碘對比劑皮膚反應的高危因素，2021年韓枚等[24]研究也指出腫瘤病史為非離子型碘對比劑過敏反應的高危因素。

4.1.4 過敏史

多項研究顯示，伴隨著藥物過敏史和對比劑(包括釓劑)反應史的病人被認為是非離子型碘對比劑急性不良反應的高危人群[18-19]。2018年Kim等[25]一項關于非離子型碘對比劑化學毒性反應(惡心/嘔吐)的研究指出藥物過敏史是惡心的獨立危險因素。較早的一些研究還提出伴隨食物過敏史(尤其是貝類和海鮮)的病人也是超敏反應的高危人群[26-27]。

4.1.5 用藥史

Lang 等[21]一項較早的大規模研究指出β受體阻滯劑為嚴重過敏反應的高危因素，且最容易發生支氣管痙攣，因為β受體阻滯劑能夠降低碘對比劑不良反應的閾值，增大反應強度，同時也能降低腎上腺素治療過敏樣反應時的應答性。2016年國外一篇關于非離子型碘對比劑超敏反應診斷和治療的臨床實踐指南中也強調了β受體阻滯劑等用藥史的高危性，伴隨藥物還包括血管緊張素轉換酶抑制劑和質子泵抑制劑[20]。2019年劉紅娜等[22]關于非離子型碘對比劑過敏樣反應的研究進展中也指出使用β受體阻滯劑、非甾體類抗炎藥的病人為其高危因素。2020年李艷艷等[23]研究還指出合并使用抗感染藥物的病人發生非離子型碘對比劑急性不良反應中相關皮膚反應的概率最高，但重度皮膚反應則以合并使用抗腫瘤藥物的病人為主。

4.1.6 化療史

2014年Farolfi 等[28]一項關于癌癥病人末次化療時間(≤30 d)與非離子型碘對比劑急性不良反應相關性的回顧性研究中指出，化療時間與急性不良反應的發生不相關。國內外沒有大規模關于成年病人化療與否與非離子型碘對比劑急性不良反應相關性的對比研究。只有2020年的一項關于兒童的相關研究指出，正在進行的化療被確定為兒童使用低滲碘對比劑時嘔吐并發癥的潛在危險因素[29]。

4.1.7 其他

還有研究指出門診病人[3]、住院時間≥10 d的住院病人[23-24]、急診病人和接受冠狀動脈CT血管造影(CTA)檢查的病人也是發生非離子型碘對比劑急性不良反應的高危人群[17]。另一些關于癌癥病人使用非離子型碘對比劑的研究表明，紫杉烷類藥物聯合治療是其發生急性不良反應的高危因素[12]，抗CTLA-4免疫調節抗體治療的癌癥病人與非免疫治療的癌癥病人相比，非離子型碘對比劑急性不良反應頻率增加[30]。

4.2 對比劑的相關因素

4.2.1 種類

2010年Gomi 等[14]一項關于非離子型低滲對比劑(碘美普爾、碘普羅胺、碘帕醇、碘海醇、碘佛醇)的前瞻性研究指出，碘美普爾組(3.9%)和碘普胺組(3.5%)急性不良反應發生率最高，2019年An等[31]的研究也提出了同樣的觀點。2017年Kim 等[8]和2020年甘淼等[16]在他們的研究中(不包括碘美普爾)也指出碘普羅胺急性不良反應發生率最高。然而，2013年Seong等[32]一項關于7種非離子型碘對比劑(碘普美爾、碘普羅胺、碘帕醇、碘海醇、碘佛醇、碘比醇和碘克沙醇)安全性的對比研究中(包含碘美普爾)卻僅指出碘普羅胺(45.5%)最危險。但2019年Suh 等[9]的一項關于非離子型碘對比劑急性不良反應的Meta分析中顯示碘美普爾的總體急性不良反應發生率最高。2014年一項前瞻性關于病人使用非離子型碘對比劑后舒適度(熱感、冷感、疼痛感)的對比研究指出，等滲碘對比劑(碘克沙醇)的舒適感優于次高滲碘對比劑(碘帕醇)[33]。2020年一項關于兒童使用非離子型低滲碘對比劑(碘普羅胺、碘帕醇、碘海醇、碘佛醇、碘比醇)的研究指出，碘普羅胺或碘海醇被確定為兒童使用非離子型碘對比劑后出現嘔吐并發癥的潛在危險因素[29]。

4.2.2 濃度

國內外關于碘對比劑濃度與急性不良反應相關性的研究很少，Nagamoto等[13]前瞻性研究了945例行CT增強檢查病人，分別使用不同濃度碘帕醇的急性不良反應發生情況，兩組急性不良反應發生率差異無統計學意義，但高濃度組熱感的發生率明顯較高。

4.2.3 劑量

化學毒性/生理反應的發生和碘對比劑的用量有關，因此減少碘對比劑的注射劑量可以在某種程度上避免此類型不良反應的發生[4]。國內外缺少碘對比劑注射劑量與急性不良反應相關性的研究。

4.2.4 流速

國內相關專家共識都提出碘對比劑注射流速，與碘對比劑注射劑量一樣，對碘對比劑不良反應中的特異性反應不產生影響，但對非特異性反應產生一定的影響[34-35]。2016年任麗等[36]研究了不同注射流速對非離子型碘對比劑不良反應發生率的影響，研究表明注射流速≥3.5 mL/s組，與其他兩組(流速≤2.5 mL/s組和流速2.5～3.5 mL/s組)相比，輕度不良反應發生率較高，但差異無統計學意義。碘對比劑注射流速與急性不良反應的相關性還有待研究。

4.2.5 外預熱

相關專家共識[1]及指南[34-35]建議，碘對比劑使用之前，將其加熱至 37 ℃，以降低碘對比劑黏度，從而減少碘對比劑化學毒性/生理反應，提高病人耐受性。2014年胡輝軍等[37]研究表明，使用碘普羅胺進行CT增強檢查時，外預熱(37 ℃)能明顯降低過敏樣反應發生率。2018年Zhang等[38]在關于外預熱對低滲碘對比劑(碘普羅胺、碘普羅胺、碘帕醇、碘海醇)過敏樣反應影響的對比研究中指出，外預熱對降低碘普羅胺、碘帕醇和碘海醇過敏樣反應發生率有統計學意義，但對碘普羅胺無效。2019年甘璐[39]的研究也指出外預熱(37 ℃)能有效降低CT增強掃描中的過敏樣反應發生率。

4.2.6 對比劑接觸史

2010年Gomi等[14]一項前瞻性研究顯示第一次接觸碘對比劑的病人急性不良反應發生率(3.3%)顯著高于既往使用過碘對比劑的病人(2.0%)，且有碘對比劑不良反應史的病人急性不良反應發生率(11.2%)顯著高于無碘對比劑不良反應史的病人。2017年Kims等[8]指出每天多次行CT增強檢查的病人急性不良反應發生率(1.19%)顯著高于每天行單次CT增強檢查的病人(0.63%)。

4.3 檢查前準備相關因素

4.3.1 禁食

2018年幾項大規模的關于成人病人使用非離子型碘對比劑后出現惡心/嘔吐并發癥的危險因素調查研究顯示，禁食時間與病人出現惡心/嘔吐并發癥無關，不建議過度禁食[25，40]。2020年一項關于禁食與非離子型碘對比劑急性不良反應發生率相關性的研究中指出，廢除禁食指令能快速降低病人惡心發生率，但不影響嘔吐發生率和急性過敏樣反應的發生率，因此建議在CT增強檢查前不需要禁食[41]，2020年另一項關于禁食與兒童使用低滲碘對比劑后惡心/嘔吐發生率的研究中指出，禁食時間與惡心/嘔吐的發生無關[29]。

4.3.2 水化

國內外大量研究證實水化對降低對比劑腎病發生的有利影響[42]，但很少有人研究水化與非離子型碘對比劑急性不良反應的相關性。2016年Motosugi 等[15]一項針對門診病人行腹部/盆腔CT增強掃描的前瞻性研究中指出口服補液不影響門診病人急性不良反應的發生率。因此，其他研究對象或其他水化方式與非離子型碘對比劑急性不良反應的關系還有待研究。

4.4 與環境相關因素

2012年 Ho 等[43]研究了季節與非離子型碘對比劑急性過敏反應的相關性，研究結論指出春季和秋季為急性過敏樣反應高危因素，國內沒有環境與非離子型碘對比劑急性不良反應相關性的研究。除季節以外的其他環境因素也有待研究。

5 小結

綜上所述，國內外關于CT增強掃描非離子型碘對比劑急性不良反應的研究還處于發展階段，且由于研究對象及研究方法的不同，其發生率的報道存在很大差異。目前國內外文獻顯示非離子型碘對比劑急性不良反應影響因素大致相同，包括病人年齡、基礎疾病史、過敏史、用藥史、對比劑種類、對比劑外預熱及對比劑接觸史，但沒有對這些因素進行更深層的分層分析，無法確定每個因素對急性不良反應的影響強度。除上述影響因素外，國內外對某些影響因素的研究還存在一定爭議，如性別，還有部分影響因素的研究比較局限，僅限于單因素分析或特定人群及單一碘對比劑的研究，如化療史、碘對比劑濃度、碘對比劑注射劑量、碘對比劑注射速度及檢查前水化，國外還研究了檢查前禁食時長、環境因素與急性不良反應的相關性，但目前我國沒有相關的大樣本研究來證實，鑒于不同種族人群生理特征可能存在差異，需要相關研究來提供更多證據。

通過文獻回顧，還發現我國對于非離子型碘對比劑致急性不良反應的研究都是回顧性研究，存在記錄不全、結果偏奇等問題，因此，全面、系統前瞻性研究我國人群非離子型碘對比劑急性不良反應發生現況，篩選出其影響因素，并進一步深層探討影響因素對急性不良反應的影響強度，才能真正達到預警和控制我國碘對比劑急性不良反應發生的目的。