被傳染病改變的人類

文◎袁越

讀者朋友們一定聽說過“紅肉致癌”的說法，實際情況雖沒有傳說的那么嚴重，但紅肉能增加患癌風險這件事已經被很多研究證實了，只不過增加得不多而已，比不上煙草和紫外線這些強致癌物。

這里所說的紅肉指的是豬肉、牛肉和羊肉等哺乳動物的肉，顏色不那么紅的也算。按理說，紅肉在營養成分上和人體最為接近。為什么吃紅肉反而會增加患癌風險呢？這里面的原因直到最近幾年才被逐漸搞清楚，其背后的機理和300萬年前暴發的一場瘧疾疫情有點關系。

從時間上算，300萬年前正好是從猿到直立人的過渡階段。我們的祖先從樹上下來，逐漸學會了直立行走。也許正是因為這一生活方式的重大改變，導致人與人之間的接觸更加頻繁，給瘧疾的大規模傳播創造了條件。

瘧疾是一種很嚴重的傳染病，僅在2020年就導致全球2.41億人被感染，62.7萬人死亡。為了對付瘧疾，人類想盡了各種辦法，甚至進化出了鐮刀型貧血癥這種遺傳病，不惜犧牲一部分健康來換取對瘧疾的抵抗力。

鐮刀型貧血癥是傳染病改變人類基因組的一個著名案例，所有的遺傳學教科書里都會提到。除此之外，人類還可以通過改變唾液酸的結構來降低瘧疾的感染率，這就是紅肉致癌的原因所在。

唾液酸很可能是最被低估的一種有機大分子，它是細胞膜的重要組成部分，所有動物細胞的表面都有它的身影。正因為它無處不在，很多病原體都是利用唾液酸作為開門鑰匙，成功入侵人體細胞的，比如大家熟悉的流感病毒和冠狀病毒。

哺乳動物體內的唾液酸有兩種主要類型，分別叫做Neu5Ac和Neu5Gc，后者是瘧原蟲入侵人類細胞的“鑰匙”。于是在300萬年前那場瘧疾大流行的過程中，一部分人的基因組發生了基因突變，不再生產Neu5Gc。這種突變型很快就在人群中蔓延開來，成為今天人類的標配。但其他哺乳動物沒有經歷過如此嚴重的瘧疾疫情，所以它們體內仍然可以找到Neu5Gc。

這兩種唾液酸在結構上的差別很小，但兩者的免疫原性不一樣。于是，當人類吃了其他哺乳動物的肉（紅肉）之后，其中含有的Neu5Gc會被人體吸收，變成自己細胞膜的一部分。但因為兩者結構上的細微差異，Neu5Gc分子會被人體免疫系統當作敵人，從而誘發出持續的炎癥反應。眾所周知，慢性炎癥反應是一種很常見的致癌因素，這就是吃紅肉會增加患癌概率的原因。

相比之下，家禽和魚類這些“白肉”當中含有的唾液酸和哺乳動物的唾液酸在結構上的差別太大，無法被人體直接拿來用，所以吃白肉不會導致炎癥反應，因此也就不會致癌了。

這個案例告訴我們，傳染病對人類的影響有時是非常隱蔽的，我們需要拐好幾個彎才能弄明白。這方面還有一個更為曲折的案例，同樣涉及唾液酸，只不過這一次發生突變的不是唾液酸，而是它的受體。

前文提到，唾液酸存在于所有動物細胞的表面，沒有例外，這就給哺乳動物的免疫系統提供了一種識別敵我的方法。已知所有哺乳動物免疫細胞的表面都有一種名為CD33的受體，這種受體專門負責識別其他細胞表面的唾液酸，并以此來決定到底是立刻發動攻擊還是視而不見。

哺乳動物大腦內也有免疫細胞，名為小膠質細胞。除了負責殺菌，小膠質細胞還有一個重要功能，那就是負責清除受損的腦神經元和淀粉樣蛋白斑塊，后者極有可能是阿爾茨海默病的罪魁禍首。問題在于，腦神經元恰好是唾液酸含量最豐富的細胞，這些唾液酸把腦神經元標記成“自我”，這就嚴重影響了小膠質細胞的清潔任務，導致腦組織內的廢物越積越多，其結果就是各種退行性腦神經病變，比如阿爾茨海默病。

所有哺乳動物當中，只有人類進化出了一種突變型CD33，它不再和唾液酸相結合。帶有這種突變型CD33的小膠質細胞可以更好地扮演清潔工的角色，讓大腦長時間保持健康，這就是有相當多的老年人思維依然很清晰的原因。

這件事的重要性再怎么強調都不會過分，因為在所有的陸地哺乳動物當中，只有人類存在三世同堂的情況。人類的祖父母雖然失去了生育能力，但身體和精神依然健康，可以幫助自己的兒女撫養下一代。人類學家認為，正是因為祖父母的存在，使得人類女性可以撫養更多的孩子，并加速了知識的代際傳承。

其他哺乳動物為什么沒有祖父母呢？因為他們被自然選擇淘汰了。按照經典達爾文進化論，自然選擇只會作用于和繁殖有關的基因。當動物失去生育能力之后，自然選擇就不起作用了，其結果就是身體機能的迅速退化，動物很快就會死于非命。即使僥幸活到了老年，也會因為腦神經系統的退化而失去活動能力。人類雖然也不例外，但卻是在這方面表現得最為優秀的，有大量老年人依然可以頭腦清醒地活很久，其他哺乳動物都做不到這一點。

值得一提的是，尼安德特人和丹尼索瓦人這兩個人類最著名的近親都沒有這種突變型，所以他們都是沒有祖父母的人種，也許這正是他們慘遭淘汰的原因。

那么，人類是怎么進化出這種突變型的呢？這就是美國加州大學圣地亞哥分校醫學院的阿吉特·瓦基教授想要回答的問題。他和同事們研究了CD33突變型的進化過程，發現這一人類獨有的突變型正是伴隨著淋病的大流行而出現的，因為帶有這種突變型的人不會感染淋病，從而有了進化優勢。

具體來說，淋病的罪魁禍首是一種名為淋病奈瑟菌的革蘭氏陰性球菌。這種細菌會分泌和人類一模一樣的唾液酸，以此來欺騙人類的免疫系統，從而達到入侵人體的目的。但突變型CD33受體不會和唾液酸相結合，因此也就不會被騙，所以攜帶這種突變型的人不會感染淋病。于是這一突變型很快就在人群當中普及開來，成為現代人的標配。

瓦基教授將研究結果寫成論文，發表在2022年7月9日出版的《分子生物學與進化》雜志上。這篇論文得出了一個看似不可思議的結論，那就是淋病的流行讓人類有了長壽的祖父母，從而實現了一次進化上的飛躍。