血清同型半胱氨酸與糖尿病慢性并發癥關系的研究進展

常輩輩 綜述全會標 審校

海南醫學院附屬海南醫院海南省人民醫院內分泌科，海南 海口 570311

隨著我國經濟快速發展、生活方式的改變以及人口老齡化，糖尿病(diabetes mellitus，DM)從少見病變成了流行病。最新的糖尿病流行病學數據顯示，中國成人總糖尿病患病率為12.8%[1]，已成為十分嚴峻的社會公共健康問題，而致死和致殘的主要原因是糖尿病血管并發癥。近年來大量研究表明，血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)與DM及其血管并發癥關系十分密切，本文就Hcy與DM慢性并發癥關系的研究予以綜述。

1 Hcy的來源及代謝途徑

Hcy是一種人體內不能自然合成的含硫非必需氨基酸，其只能由食品中的甲硫氨酸轉變而來，其生理意義在于使體內的含硫氨基酸保持均衡。其在人體內主要經過轉硫化、再甲基化及直接途徑代謝。血漿中Hcy的正常范圍是5～15 μmol/L，＞15μmol/L則考慮高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocystein，Hhcy)[2]。目前研究表明，影響血漿Hcy的因素眾多，其中主要因素包括高血糖、高尿酸血癥、睡眠不足、吸煙、飲酒、遺傳、高齡等。高尿酸血癥患者往往存在內皮功能失調、氧化代謝及血小板黏附、聚集功能異常，導致血糖代謝紊亂，引起血Hcy升高[3]。睡眠不足也會引起體內激素、代謝機制紊亂，從而引起Hcy水平升高[4]。吸煙、飲酒會導致血漿中的葉酸、維生素B12缺乏，從而引起Hcy代謝障礙，因此Hcy升高。而高血糖時對Hcy的影響最顯著，同時高血糖患者中高Hcy血癥更多，這是因為高血糖患者存在胰島素抵抗的情況，而胰島素對氨基酸的代謝有重要作用，胰島素的缺乏導致Hcy代謝獲得性障礙，從而引起高Hcy血癥[5]。

2 Hcy與DM血管內皮功能不全

血管內皮功能紊亂(endothelial dysfunction ED)是糖尿病發生動脈粥樣硬化和慢性血管并發癥重要始動和關鍵因素[6-9]。近些年多數研究表明血管內皮細胞可被Hcy直接或間接損害，使內皮細胞發生功能障礙，機制可能是由一氧化氮(nitric oxide，NO)為中間介質、內皮血管舒張功能損傷，亦是糖尿病發生多種血管并發癥的共同病理基礎。國內一項關于新診斷的2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者血清Hcy與血管內皮關系的研究采用反應性充血指數(reactive hyperemia index，RHI)評估血管內皮功能，結果顯示Hcy水平越高，T2DM合并Hcy患者內皮功能較差，T2DM患者甚至是糖耐量異常的患者均可出現血管內皮功能受損[10]。同時胰島素抵抗也會導致磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路受損，內皮細胞NO合酶表達受損，NO生物利用度下降，可能導致T2DM合并Hhcy患者的內皮功能障礙更嚴重[11]。祝志波等[12]研究表明，血清Hcy可通過直接和間接的作用削弱NO對血管內皮細胞的保護從而導致內皮細胞損傷。一方面，血清Hcy可使細胞精氨酸轉運蛋白(1CAT-1)的表達和功能被抑制，引起NOS的活性降低，繼而導致NO的生成減少；另一方面，血清Hcy直接參與NO反應，加快NO氧化失活，使其生物利用度被降低，可能導致血管內皮功能損害。多項研究表明，Hcy可誘發血管內皮細胞線粒體功能障礙和內質網應激[13]，可增加內皮細胞中的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，誘導組織因子的表達及減弱二肽基肽酶Ⅳ的表達，從而啟動血栓的形成[14-15]，導致血管內皮功能障礙。

3 DM時Hcy升高的可能機制

許多研究均表明糖尿病人群中血清Hcy濃度是升高的，但機制目前并不是很清楚。可能機制如下：

3.1 胰島素抵抗或分泌不足胰島素是機體參與合成代謝的一種激素，其對Hcy有非常重要的調節作用，可通過對肝轉硫基酶活性來調節血清Hcy水平。王劍[16]發現在T2DM患者中胰島素抵抗與血清Hcy之間呈正相關性。胰島素抵抗時血糖、血脂升高，導致氧化應激增強，Hcy值增高。而在1型糖尿病(type 1 diabetes，T1DM)患者中，由于胰島素的分泌不足，轉硫基酶活性下降，使Hcy升高，這與柳潔[17]研究結果是符合的。無論是胰島素抵抗或者分泌不足時均可能導致血清Hcy代謝障礙。

3.2 高血糖狀態在高血糖、高齡、病程較長時，T2DM患者的Hcy水平會越高[18]。白進軍等[19]也提示新診斷的T2DM中，血糖值越高，血清Hcy水平越高。此結論與多數研究是一致的，目前病因還不是十分確定，研究指出，血清Hcy和血糖水平有很大關系[20-21]。

3.3 糖尿病腎病許多研究表明，Hcy主要通過腎臟排泄，其在慢性腎功能不全時是升高的[22-25]。糖尿病腎病患者中Hcy水平比一般的糖尿病患者要高，在終末期透析的糖尿病腎病患者的體內升高則較為明顯。而腎病時，Hcy水平升高與腎功能不全無關，其主要是通過代謝而實現的。

4 Hcy與DM慢性并發癥的關系

多數研究表明，糖尿病患者中血清Hcy水平處于高水平狀態，在發生糖尿病血管病變的患者中的Hcy比未出現血管病變的患者明顯升高。其主要并發癥有如下幾種：

4.1 Hcy與DM合并腦血管病變動脈粥樣硬化(AS)是急性腦梗死重要的病理基礎[26]。T2DM患者較非DM患者更易發生頸部血管斑塊風險，特別是合并Hhcy患者其風險更大[27-28]。大部分研究也表明，T2DM及Hhcy均為腦梗死的獨立危險因素，也就是說T2DM患者中合并腦梗死者的Hcy濃度要高于單純DM患者，血糖控制欠佳、高濃度Hcy的患者與腦梗死的發病率成直線關系[29-31]。

4.2 Hcy與DM合并心血管病變有文獻指出，糖尿病是引起動脈血管發生粥樣改變的危險因素之一，而T2DM患者中冠心病發生的風險比較高[32]。尤其是合并Hhcy血癥的T2DM患者，與冠狀動脈硬化之間有明確的相關性[33]。其機制一可能是因為糖尿病患者體內胰島素抵抗及胰島β細胞功能缺陷，導致糖、脂代謝異常，內臟器官被損傷，使其發生功能障礙，甚至衰竭[34]；其二可能是糖基化終末產物使內皮細胞對Hcy損傷的敏感性增加，兩者協同作用加快了血管粥樣硬化的發生、發展[35]。并有研究證明當血清Hcy水平每增加5μmoL/L，AS發生率增加60%～80%，Hcy可能作為一種新的危險因素增加糖尿病患者患心力衰竭的風險[36]。

4.3 Hcy與DM周圍神經病變糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病常見的一種并發癥，其發生機制復雜，與糖脂代謝紊亂、炎癥反應、氧化應激反應等均有一定的相關性。而Hcy具有促炎、促氧化應激反應等作用[37]，可阻礙胰島素受體信號傳導，使胰島素抵抗加重，影響糖代謝。并且還可對血管內皮細胞和神經元細胞產生損傷，引起微血管病變及周圍神經病變[38]。曾立勝等[39]研究表明，血清Hcy在糖尿病周圍神經病變患者中是升高較明顯的，提示該并發癥可能與Hcy濃度有關。

4.4 Hcy與DM腎臟病變血清Hcy與DM腎臟病變的關系十分密切。Hcy主要的代謝場所之一是腎臟，當慢性腎功能不全時，Hcy經過氧化應激的方式損傷血管內皮細胞功能，使腎小球濾過率下降，Hcy清除被減少，引起Hcy水平逐漸升高[40]，并且Hhcy也是微量白蛋白尿的獨立危險因素[41]，定期檢測血清Hcy濃度可能有助于糖尿病患者腎病的早期診斷和治療。

4.5 Hcy與DM視網膜病變糖尿病微血管并發癥中最常見、最重要的病變之一是糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)。調查發現，血漿Hcy隨著DR的嚴重程度而升高，提示Hcy可能與DR關系密不可分[42]。田景明[43]研究也表明血清Hcy水平升高可能對糖尿病視網膜病變的發生、發展產生了重要的影響。因此通過檢測血清中Hcy濃度發現高同型半胱氨酸血癥，可能對早期發現糖尿病視網膜病變有幫助。

5 Hcy與降糖藥

國內外眾多研究表明糖尿病患者中血清Hcy濃度升高已經是一個不爭的事實。例如雙胍類、胰島素增敏劑、噻唑烷二酮類、a-葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-Ⅳ抑制劑、GLP-1受體激動劑等機制不同的降糖藥物對血清Hcy水平的影響也不同。

5.1 二甲雙胍作為T2DM患者的一線用藥，其對DM患者血清Hcy水平影響的研究目前并不多，其機制可能是一方面二甲雙胍通過減少肝糖異生及肝臟輸出，促進無氧酵解，增加肌肉等外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善胰島素抵抗，提高胰島素的敏感性及糾正代謝紊亂，從而改善Hhcy血癥[44]；另一方面可能是激活了腺苷酸活化蛋白激酶通路，從而降低Hcy對內皮細胞的損傷，同時二甲雙胍還可以降低細胞內的羥自由基、氧自由基及超氧陰離子水平來抑制血管內皮細胞的氧化應激，發揮血管內皮細胞的保護作用[45]。但蔣燕等[46]認為若長時間服用二甲雙胍會使T2DM患者體內維生素B12下降、Hcy水平升高進而引起高Hcy血癥。關于二甲雙胍對DM患者血清Hcy的影響目前仍存在不同的觀點，有待臨床進一步探究。

5.2 噻唑烷二酮類代表藥物為吡格列酮。其降低血清Hcy的機制一方面可能是通過改善肝臟參與的蛋氨酸循環酶活性，繼而改善脂肪細胞的胰島素敏感性及胰島素抵抗[47]。另一方面可能是通過促進胰島素受體的表達，提高機體對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，從而可降低血清Hcy水平[48]。而汪軍[49]研究試驗組用藥后確實證明了吡格列酮在改善胰島素抵抗、降低Hcy及血糖方面優于二甲雙胍。

5.3 α-葡萄糖苷酶抑制劑有關α-葡萄糖苷酶抑制劑和Hcy之間關系的研究較少，王亮萍等[50]研究證實經阿卡波糖治療后血糖水平及血脂、胰島素抵抗指數、血清Hcy等指標較前下降，80%的糖耐量減低患者血糖轉為正常，表明α-葡萄糖苷酶抑制劑與血清Hcy可能存在著一定關系，機制可能與阿卡波糖可增加胰島素的敏感性，降低血糖，改善血管炎性反應有關，從而降低血清Hcy水平。

5.4 胰島素促泌劑那格列奈是一類快速作用的非磺酰脲類胰島素分泌劑。它的“快閉”作用不僅可以預防高胰島素血癥，而且還保護了B細胞功能，聯合其他降糖藥可改善患者糖代謝、降低胰島素抵抗，減輕氧化應激反應，從而降低血清Hcy濃度，有效改善患者血糖水平，對糖尿病及其血管并發癥具有重大影響作用[51]。

5.5 DPP-Ⅳ抑制劑目前DPP-Ⅳ抑制劑和Hcy關系的研究甚少。其中沙格列汀作為DPP-Ⅳ抑制劑，具有高選擇性和競爭性，不僅可以降低血糖，還能增加胰島細胞對葡萄糖的敏感性，改善胰島功能。血清Hcy可作為T2DM腎功能損害程度的評估指標，其水平越高，腎損害越重。而沙格列汀具有獨立于降糖的腎臟保護作用，通過改善腎功能，可延緩血清炎性因子Hcy對DM腎臟的損害[52]。

5.6 GLP-1受體激動劑血清Hcy另一重要的代謝器官是肝臟，凡是能影響肝臟損傷的因素都有可能影響Hcy水平的變化。肝內存在GLP-1受體，其類似物利拉魯肽可與其結合產生生物學效應，通過抑制氧化應激、炎癥反應及肝纖維化等多種途徑改善肝功能，提高其對Hcy的代謝率，降低Hcy濃度，從而進一步改善肝功能[53]。劉重梅等[54]研究也表示在臨床治療肥胖2型糖尿病患者的過程中，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑可通過改善胰島素抵抗、降低Hcy水平，降糖的同時有利于延緩糖尿病血管并發癥。

5.7 SGLT-2抑制劑達格列凈是一種新型的治療DM藥物，屬于SGLT-2抑制劑的一種。有研究指出達格列凈聯合二甲雙胍治療T2DM時可降低血清Hcy水平，其原因可能是達格列凈可通過促進腸降血糖素分泌、葡糖激酶合成等多個路徑保護胰島素β細胞功能，改善患者自身血糖水平，極大可能避免因高血糖而加劇微血管病變的進展[55]。同時達格列凈能夠抑制腎小管SGLT-2的表達，抑制腎臟血管重構，改善腎功能，降低DN患者血清Hcy水平，從而延緩腎病發展[52]。

5.8 胰島素其是機體內唯一的降糖激素。在妊娠期DM中可有效降低機體內炎性因子水平，減輕機體胰島素抵抗與炎性反應，從而降低血清Hcy水平，改善母嬰結局[56]。這與梁菲等[57]研究結果是一致的。而朱明喆[58]研究均表明門冬胰島素聯合中藥亦能降低血清Hcy水平，其機制可能與改善胰島素抵抗有關。無論是胰島素聯合其他降糖藥亦或是聯合中藥治療，均能降低血清Hcy水平，改善機體功能，延緩DM并發癥。

6 小結

隨著研究的深入，人們逐漸意識到血清Hcy在糖尿病及其血管并發癥中的重要地位。通過改善生活方式、使用藥物降低Hcy水平可能有利于延緩DM微血管和大血管并發癥的發生發展。目前對于高Hcy血癥主要的藥物干預治療以補充小劑量葉酸為主，但近年來某些降糖藥物如DPP-Ⅳ抑制劑、GLP-1受體激動劑以及SGLT-2抑制劑等對血清Hcy的影響也越來越受到關注。GLP-1受體激動劑和SGLT-2抑制劑均為具有明確心腎獲益的降糖藥物，其是否可通過影響Hcy間接發揮心血管和腎臟保護作用有待于進一步研究。因此血清Hcy將來也許有望成為降糖藥物防治糖尿病大血管和微血管并發癥的新靶點。