國家自然科學(xué)基金資助我國卒中基礎(chǔ)研究10年回顧與展望

韓菲，姚剛，朱元貴

隨著人口老齡化程度的加劇，我國卒中負擔(dān)呈快速上升趨勢，卒中現(xiàn)患人數(shù)高居世界首位[1]。對卒中的病因和病理機制進行深入探索，尋找有效的預(yù)防和治療措施，是健康中國戰(zhàn)略、服務(wù)經(jīng)濟社會發(fā)展的迫切需求。本文通過國家自然科學(xué)基金（national nature science foundation of China，NSFC）信息系統(tǒng)，以申請代碼H0906（腦血管結(jié)構(gòu)、功能異常及相關(guān)疾病）和“腦血管病”“卒中”“腦梗死”“腦出血”“蛛網(wǎng)膜下腔出血”等關(guān)鍵詞進行檢索，回顧近10年NSFC對腦血管病領(lǐng)域研究項目的資助情況，總結(jié)我國卒中基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀、面臨的挑戰(zhàn)和未來發(fā)展方向，以期為科學(xué)研究和學(xué)科發(fā)展規(guī)劃提供參考。

1 NSFC資助腦血管病研究10年回顧

2012-2021 年間，NSFC共資助腦血管病領(lǐng)域研究2697項，累計資助經(jīng)費131 861萬元，資助項目數(shù)量和經(jīng)費呈逐年上升趨勢。其中，醫(yī)學(xué)科學(xué)部資助2545項，生命科學(xué)部、信息科學(xué)部、化學(xué)科學(xué)部和數(shù)理科學(xué)部等也從跨學(xué)科交叉角度資助了部分腦血管病領(lǐng)域的研究項目。

從項目類別看，獲得NSFC資助的項目以面上項目、青年科學(xué)基金項目和地區(qū)科學(xué)基金項目為主，其中面上項目1240項，經(jīng)費73 402萬元；青年科學(xué)基金項目1082項，經(jīng)費23 271萬元；地區(qū)科學(xué)基金項目225項，經(jīng)費8733萬元。重點項目支持針對已有較好基礎(chǔ)的研究方向或?qū)W科生長點開展深入、系統(tǒng)的創(chuàng)新性研究。NSFC近10年共資助腦血管病領(lǐng)域重點項目26項，經(jīng)費7520萬元，涉及缺血性腦血管病的血管再通與血運重建、神經(jīng)系統(tǒng)損傷的炎性機制研究、膠質(zhì)細胞功能改變致神經(jīng)損傷機理研究、血腦屏障異常與中樞神經(jīng)損傷和腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的發(fā)生機制及干預(yù)等領(lǐng)域方向。重大項目主要面向重大科學(xué)問題，超前部署，開展多學(xué)科交叉研究和綜合性研究。NSFC近年資助了“環(huán)境與遺傳因素及其交互作用對冠心病和缺血性腦卒中影響的超大型隊列研究”“缺血性腦卒中神經(jīng)損傷機制及修復(fù)策略的基礎(chǔ)研究”及“動脈粥樣硬化性心腦血管疾病系統(tǒng)流行病學(xué)研究”等3項重大項目，總經(jīng)費7448萬。重點國際（地區(qū)）合作研究項目資助科研人員圍繞科學(xué)基金優(yōu)先資助領(lǐng)域及我國迫切需要發(fā)展的領(lǐng)域開展國際合作研究。NSFC近年共資助腦血管病領(lǐng)域重點國際（地區(qū)）合作研究項目24項，經(jīng)費5436萬元，支持開展動脈粥樣硬化、卒中機制及治療、動脈瘤與蛛網(wǎng)膜下腔出血、神經(jīng)影像等方向的國際合作研究。

人才培養(yǎng)方面，近10年腦血管病領(lǐng)域共有9名青年學(xué)者獲得NSFC優(yōu)秀青年科學(xué)基金資助，6名學(xué)者獲得國家杰出青年科學(xué)基金資助，其中既有基礎(chǔ)科研人員，也有臨床工作者，研究方向涵蓋卒中病因機制、干預(yù)治療、神經(jīng)影像及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究等多個領(lǐng)域，為我國腦血管病研究的可持續(xù)發(fā)展提供了人才儲備和智力支撐。

從研究方向看，包括缺血性卒中、出血性卒中、CSVD、腦動脈粥樣硬化、腦血管畸形、卒中后認知障礙、卒中后抑郁、卒中康復(fù)以及神經(jīng)影像等方向。缺血性卒中一直是腦血管病領(lǐng)域研究的重點，同時，近年我國學(xué)者對于CSVD、卒中后認知障礙、卒中后抑郁等新興領(lǐng)域和學(xué)科交叉領(lǐng)域的研究也越來越重視。從研究內(nèi)容看，既有針對組織、細胞的分子水平探索，又有系統(tǒng)整體的分析與驗證，還包括人群隊列的觀察和基礎(chǔ)與臨床的轉(zhuǎn)化研究等，腦血管病領(lǐng)域的研究范式呈現(xiàn)出多層次、多維度、多學(xué)科交叉融合的發(fā)展態(tài)勢。

2 卒中基礎(chǔ)研究的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢

2.1 卒中預(yù)防 我國卒中流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)研究起步較晚，已有的卒中預(yù)防證據(jù)多來自歐美國家。NSFC于2013年資助的重大項目“環(huán)境與遺傳因素及其交互作用對冠心病和缺血性腦卒中影響的超大型隊列研究”分析了飲食、酒精攝入、體力活動、空氣污染等暴露因素與缺血性心腦血管疾病之間的關(guān)聯(lián)性，為制定我國缺血性卒中防治策略提供了本土化流行病學(xué)證據(jù)[2-5]。國內(nèi)腦血管病研究平臺建設(shè)的持續(xù)推進、自然人群和疾病隊列數(shù)據(jù)庫的不斷完善，將為明確我國人群卒中臨床前期病變特點及相關(guān)危險因素提供重要支撐。在高質(zhì)量流行病學(xué)調(diào)查的基礎(chǔ)上，應(yīng)用信息技術(shù)進行數(shù)據(jù)挖掘，將為實現(xiàn)卒中早期預(yù)警與精準防治提供決策依據(jù)。

2.2 卒中病因及病理生理機制

2.2.1 卒中病因研究 缺血性卒中病因?qū)W的基礎(chǔ)研究主要集中在動脈粥樣硬化的病理生理機制方面。近年來，高分辨MRI技術(shù)的進步提高了對動脈粥樣硬化易損斑塊的精準評價分級，為動脈硬化性血管病變提供了更多有價值的病理生理學(xué)信息[6]。出血性卒中的病因研究主要包括血管發(fā)育、顱內(nèi)動脈瘤及腦動靜脈畸形的形成與破裂機制等方面。

2.2.2 卒中病理生理機制研究 缺血性卒中病理生理機制復(fù)雜，涵蓋神經(jīng)元死亡、缺血再灌注損傷、膠質(zhì)細胞反應(yīng)、神經(jīng)炎癥、表觀遺傳調(diào)控等多個方面。出血性卒中的研究還涉及出血后繼發(fā)性腦損傷、血腫擴大與血腫吸收等方面。

神經(jīng)元死亡：神經(jīng)元死亡是引發(fā)卒中后神經(jīng)功能損傷的主要原因。NSFC近年資助神經(jīng)元死亡機制方面的研究有294項（10.9%），主要集中在缺血性卒中領(lǐng)域，除了經(jīng)典的細胞壞死、凋亡外，多種新近發(fā)現(xiàn)的細胞死亡方式也是研究的熱點，如鐵死亡、焦亡等[7-8]。

缺血再灌注損傷：腦缺血再灌注損傷的發(fā)生機制與干預(yù)保護一直是缺血性卒中的重要研究方向之一[9]，近10年獲資助的研究有188項（7.0%），涉及自由基生成、細胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸毒性、線粒體功能、免疫炎癥以及腦缺血再灌注損傷動物模型的建立等。

膠質(zhì)細胞反應(yīng)：膠質(zhì)細胞反應(yīng)與神經(jīng)元功能存在密切的關(guān)系。NSFC資助相關(guān)研究共310項（11.5%），如小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞極化的調(diào)控與變化規(guī)律，神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞相互作用機制，膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的微環(huán)境變化在卒中發(fā)生發(fā)展過程中的作用等。

免疫炎癥機制：中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過血腦屏障與外周免疫系統(tǒng)保持動態(tài)雙向聯(lián)系，卒中后神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞等通過釋放信號激活免疫炎癥反應(yīng)，加速血腦屏障破壞和微循環(huán)障礙，引起繼發(fā)性腦損傷[10]。針對卒中免疫炎癥機制的研究163項（6.0%），涉及炎性介質(zhì)、抗炎機制、膠質(zhì)細胞活化、外周免疫應(yīng)答等方面。

表觀遺傳調(diào)控：表觀遺傳學(xué)是調(diào)控基因表達的重要機制之一。獲得NSFC資助的卒中相關(guān)表觀遺傳調(diào)控研究有157項（5.8%），包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA等，尤其非編碼RNA的研究是近年關(guān)注的前沿?zé)狳c，涉及卒中病理生理機制、診斷與預(yù)后生物標志物、預(yù)防干預(yù)策略等方向。

2.3 卒中影像學(xué)評估 隨著影像學(xué)技術(shù)的進步，多模態(tài)影像在卒中的快速診斷、病灶識別、病因分型及預(yù)后預(yù)測等方面的應(yīng)用優(yōu)勢日漸顯著。近10年卒中相關(guān)神經(jīng)影像研究獲資助149項（5.5%）。國內(nèi)學(xué)者在缺血半暗帶的精準評估，出血轉(zhuǎn)化、惡性水腫、血腫擴大以及動脈瘤破裂的風(fēng)險預(yù)測等方面取得了一系列重要成果[11-14]，但針對相關(guān)技術(shù)瓶頸的基礎(chǔ)理論和技術(shù)原理的研究還有待深入。

神經(jīng)超聲技術(shù)在卒中病因診斷、評估以及治療干預(yù)中均發(fā)揮著重要作用，除了腦血管狹窄或閉塞的評估外，還廣泛應(yīng)用于微栓子監(jiān)測、右向左分流評價等領(lǐng)域[15]。近10年，NSFC資助神經(jīng)超聲領(lǐng)域研究有12項（0.4%），涉及腦血流調(diào)節(jié)監(jiān)測、超聲輔助溶栓、超聲造影等方向。

2.4 卒中治療

2.4.1 缺血性卒中急性期治療 雖然血管再通技術(shù)為缺血性卒中急性期的治療帶來了巨大進步，但仍有很多患者即使實現(xiàn)了早期血管再通，仍存在灌注不良、殘留神經(jīng)功能障礙等問題，因此還需要針對這些臨床難題背后的科學(xué)問題進行研究和探索。在抗栓治療領(lǐng)域，我國學(xué)者充分利用臨床資源優(yōu)勢，統(tǒng)籌整合，取得了系列具有國際影響力的成果，如基于藥物基因組學(xué)的抗血小板藥物個體化應(yīng)用方面的研究推動了卒中精準治療的進程[16]。

2.4.2 神經(jīng)保護 許多神經(jīng)保護藥物在臨床前研究中被發(fā)現(xiàn)能夠減輕腦損傷、改善腦功能，但均未能在臨床試驗中得到驗證，其原因值得深入探討[17]。NSFC資助卒中神經(jīng)保護相關(guān)研究共253項（9.4%），包括興奮性遞質(zhì)神經(jīng)毒性、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、凋亡與自噬等，涉及神經(jīng)損傷的諸多方面。未來需要建立更加符合人類卒中特征的動物模型，更好地模擬復(fù)雜的腦缺血損傷病理生理機制和動態(tài)演變規(guī)律，進一步發(fā)現(xiàn)和篩選神經(jīng)保護治療的關(guān)鍵靶標。此外，針對神經(jīng)血管單元中不同成分及不同成分間相互作用的多靶點藥物聯(lián)合治療也將是腦保護策略研究的重要方向。

2.4.3 干細胞治療 干細胞治療是當前研究的熱點之一，NSFC資助卒中干細胞治療研究128項（4.7%），涉及抗炎、抗凋亡、促進神經(jīng)血管再生及神經(jīng)回路形成等領(lǐng)域，還涉及多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與調(diào)控神經(jīng)干細胞的增殖分化、新生神經(jīng)元的遷移存活及其與大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的整合等理論。雖然干細胞治療卒中在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得了一定的成果，但其臨床轉(zhuǎn)化進展緩慢，仍需深入探索干細胞來源、治療時機、移植技術(shù)等關(guān)鍵問題。

2.4.4 康復(fù)治療 分析神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路，解析神經(jīng)修復(fù)的機制機理，有助于促進康復(fù)技術(shù)與治療策略的發(fā)展。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)作為前沿?zé)狳c方向，在神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用，但仍需加強對其基礎(chǔ)理論和技術(shù)原理的研究。另外，中醫(yī)藥治療卒中有著悠久的歷史，除中醫(yī)內(nèi)服療法外，中醫(yī)康復(fù)技術(shù)在臨床上也被廣泛應(yīng)用，基于中醫(yī)理論的基礎(chǔ)研究也是關(guān)注熱點之一。

3 卒中基礎(chǔ)研究的機遇與挑戰(zhàn)

3.1 卒中神經(jīng)損傷機理和修復(fù)策略 隨著卒中急性期治療手段的進步，我國卒中死亡率逐年下降，卒中研究的重點更加側(cè)重于對神經(jīng)損傷機理和修復(fù)策略的探索。未來需進一步圍繞卒中發(fā)生、發(fā)展過程中神經(jīng)元死亡、膠質(zhì)細胞反應(yīng)和神經(jīng)再生與修復(fù)等關(guān)鍵科學(xué)問題，綜合運用多種研究手段，闡明神經(jīng)血管單元各組分的相互作用機制，尋找減少神經(jīng)損傷及促進功能恢復(fù)的關(guān)鍵治療靶點，建立卒中神經(jīng)損傷修復(fù)策略。

3.2 腦小血管病發(fā)病機制與預(yù)防干預(yù) CSVD顯著增加老年人群的卒中及癡呆風(fēng)險，已成為近年的研究熱點，但目前尚無特異的治療方法。我國學(xué)者在CSVD的流行病學(xué)、動物模型及影像評估方面已經(jīng)取得了較多進展[18-19]，但對其病因機制、預(yù)警診斷、干預(yù)治療的認識還遠遠不足。需要圍繞CSVD發(fā)生發(fā)展過程中微小血管硬化、腦白質(zhì)損傷、血腦屏障破壞等關(guān)鍵科學(xué)問題，研究神經(jīng)元、內(nèi)皮細胞、周細胞和膠質(zhì)細胞等神經(jīng)血管單元組分及其交互作用的機制和潛在干預(yù)靶點，尋找臨床診斷和轉(zhuǎn)歸評估的標志物，建立CSVD預(yù)警模型和精準診療策略。

3.3 卒中診療新技術(shù) 神經(jīng)病學(xué)的發(fā)展離不開新技術(shù)和新工具的開發(fā)和應(yīng)用。近年來，以服務(wù)卒中臨床實踐為目標，介入微創(chuàng)治療技術(shù)迭代升級，組織工程、非侵入性物理治療等技術(shù)的研究與應(yīng)用成為前沿?zé)狳c。超分辨可視化醫(yī)學(xué)成像、分子生物醫(yī)學(xué)診斷、新型納米模擬、藥物腦靶向治療等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，為卒中診療進步帶來了新的希望。

3.4 卒中研究新范式 隨著科學(xué)研究范式變革，卒中研究更加強調(diào)不同學(xué)科間的交叉融合，不僅包括神經(jīng)科學(xué)、影像醫(yī)學(xué)、藥物藥理等醫(yī)學(xué)學(xué)科之間的交叉滲透，還涉及物理、化學(xué)、材料工程、信息和計算機科學(xué)、人工智能等多學(xué)科領(lǐng)域的交叉互鑒。在大數(shù)據(jù)時代背景下，以高通量組學(xué)檢測為代表的生物技術(shù)日益成熟，以云計算、區(qū)塊鏈、人工智能為代表的信息技術(shù)高速發(fā)展，融合生物技術(shù)、生物醫(yī)學(xué)信息挖掘等前沿新興技術(shù)應(yīng)用于腦血管病領(lǐng)域研究，將極大地推動卒中精準診療的進步和卒中研究的跨越發(fā)展。

4 結(jié)語

我國卒中負擔(dān)沉重，已經(jīng)成為重大的公共衛(wèi)生問題，加強卒中防治日益受到重視。在國家政策的支持下，我國腦血管病研究團隊在臨床實踐中緊跟國際步伐，在流行病學(xué)、卒中預(yù)防、卒中急性期規(guī)范診療等方面取得了一系列重要成果和進展。然而，卒中醫(yī)療服務(wù)水平和健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展還存在很多短板，豐富的臨床資源優(yōu)勢尚未很好地轉(zhuǎn)化為科研產(chǎn)出的優(yōu)勢，卒中基礎(chǔ)研究滯后于臨床研究，需要面向卒中研究的前沿?zé)狳c和臨床實踐的技術(shù)瓶頸，進一步發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵科學(xué)問題并進行深入系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究。NSFC醫(yī)學(xué)科學(xué)部于2021年在面上項目中首次設(shè)立“源于臨床實踐的科學(xué)問題探索研究”專項，加大支持以臨床科學(xué)問題為導(dǎo)向、以服務(wù)臨床實踐為目標的臨床轉(zhuǎn)化研究[20]，激勵科研人員從臨床實踐出發(fā)，針對疾病發(fā)生、發(fā)展、診斷、防治難點，運用創(chuàng)新方法開展研究，發(fā)現(xiàn)新規(guī)律、闡釋新機制，這也為卒中研究提供了重要的政策導(dǎo)向。此外，我國卒中領(lǐng)域研究團隊還需進一步順應(yīng)醫(yī)學(xué)研究范式變革，推進基礎(chǔ)研究和臨床研究資源的統(tǒng)籌整合，促進基礎(chǔ)研究與臨床研究的雙向轉(zhuǎn)化，提高卒中領(lǐng)域的科技創(chuàng)新水平，推動腦血管病研究的創(chuàng)新發(fā)展。