中草藥干預惡性腫瘤患者失眠的研究進展

金嘉悅，馬雪嬌，任似夢，韓寶瑾，張文政，劉 杰*

(1.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053；2.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029)

失眠是以頻繁而持續的入睡困難和（或）睡眠維持困難并導致睡眠感不滿意為特征的睡眠障礙[1]，屬中醫不寐范疇，主要因腫瘤本身、相關治療及心理因素等而產生[2]。在惡性腫瘤患者中，發生率達30%～93.5%[3-6]，是普通人群（9%～33%）[4]的3倍，并且具有較重的癥狀負擔[7]。但是通常它被看作為“對癌癥診斷或治療而產生的階段性反應”或微不足道的副反應，而被患者及醫生忽視[8-9]，臨床確診率只有12.8%[5]。

在治療方面，主要有藥物治療、認知行為治療、睡眠衛生教育、影響因素的對癥治療等[10]。短、中效的苯二氮卓受體激動劑或褪黑素受體激動劑為首選推薦用藥[1]，但由于其產生的疲乏、次日嗜睡、鎮靜、步態不穩等副作用[1]及后遺效應、停藥效應和長期依賴性[11]，常常被患者排斥；在心理治療方面，有研究表明認知行為療法是非藥物治療的金標準療法[12]，但在具體治療的過程中存在患者依從性差、治療周期較長、專業人員培養不足[13]、費用昂貴[9]等問題，使得此種方法未廣泛應用。在中醫治療方面，外治療法[14-15]與功法[16]常常被應用于惡性腫瘤失眠的治療，臨床試驗研究表明，針灸、推拿、艾灸聯合子午流注、穴位貼敷等外治療法可以改善腫瘤患者的睡眠情況，且不良反應事件報告較少；太極拳等功法在延長睡眠時間、減少覺醒次數等方面與認知行為療法無組間差異[16]，并且具有更好的推廣性及可行性，但較少提及中草藥治療的療效及安全性。基于此，通過查閱近年來中草藥干預惡性腫瘤患者失眠癥的相關文獻，梳理治療惡性腫瘤患者失眠的常用藥物，并介紹相應的機制研究及臨床療效，為臨床治療及科研提供思路和方向。

1 病因病機

失眠屬于中醫不寐范疇，其病機主要為陰陽失和，并受衛氣影響，“衛氣獨衛其外，行于陽則陽氣盛，不得入于陰，陰虛，故目不瞑”（《靈樞》），故“不寐者病在陽不交陰”，病位在心、脾、肝、腎。癌腫是由血瘀痰濕癌毒相搏結而成[17-18]，可致氣血運行不暢，營衛失調，陽不交于陰，發生不寐。由于癌腫本身、相關治療、心理因素的不同，不同惡性腫瘤患者失眠所屬證型不盡相同。相關研究[19-21]表明，惡性腫瘤患者失眠證型分布以心膽氣虛證、心陰不足證、心脾兩虛證、心腎不交證、肝郁化火證較為多見?；谝陨虾暧^角度下中醫理論指導及悠久人用歷史經驗積累，發展出了天王補心丹、加味歸脾湯、孔圣枕中湯、酸棗仁湯等諸多有效方藥；并根據失眠癥的微觀病理生理機制，借助現代科技手段開展單味中草藥及藥對的藥理學研究，深入闡述中草藥療效作用機制。

2 常用中藥單味藥及藥對的干預機制

現有實驗研究表明，中藥單味藥及藥對可以增加患者促進睡眠、減弱覺醒。主要通過干預睡眠調節的分子機制影響睡眠，如減少促進覺醒/抑制睡眠物質（去甲腎上腺素等）、增加促進睡眠/抑制覺醒物質（γ-氨基丁酸、5-羥色胺等）的表達與分泌。此外還可以干預上行覺醒系統及腹外側視前區和中間視前區的神經元啟動以調節睡眠-覺醒節律。

2.1 中藥單藥治療

2.1.1 石菖蒲—寧心安神 石菖蒲，辛、苦，溫，入心經，開心竅，具有寧心安神益智、聰耳明目之功。細辛醚是石菖蒲的主要有效成分[22]，相關研究[23]表明，應用高效液相色譜-電化學檢測器觀察石菖蒲對小鼠腦組織中單胺類神經遞質的影響，結果發現石菖蒲可以降低腦組織中的多巴胺（DA），此外還可以降低大鼠腦組織興奮性氨基酸谷氨酸（Glu）水平，同時升高抑制性氨基酸γ-氨基丁酸（GABA）水平。從而抑制大腦興奮性，促進睡眠。

2.1.2 五味子—斂神安五臟 五味子，酸、甘，溫，能補益心腎，寧心安神，同時味酸性收斂，精氣內守，心神安寧而寤寐有調。木脂素和五味子乙素（SchB）是五味子鎮靜催眠作用的主要有效成分，Li Ning等[24]的基礎實驗研究表明，SchB可以增加腦組織和外周血GABA的水平，降低腦組織谷氨酸（Glu）的水平，改變腦組織和外周血γ-氨基丁酸（GABA）/谷氨酸（Glu）的比例，從而達到鎮靜催眠的作用，同時可以上調GABAARα1和GABAARγ2的mRNA表達增加GABA水平。GABA是參與興奮-抑制調節的物質，當中樞GABA含量增加時，可引起慢波睡眠量增加。

2.2 中藥藥對治療

2.2.1 酸棗仁-遠志—養心陰，益肝血，交通心腎酸棗仁，味酸甘，性平，入心肝經，酸甘化陰，能養心陰、益肝血，使魂有所歸，同時寧心安神；遠志，味苦、辛，性平，入心腎經，性善宣泄通達，既能開心氣而寧心安神，又能通腎氣而強志不忘，善交通心腎、安神定志，雙藥合參，安神助眠，功效廣泛。相關數據挖掘研究表明[25-26]，酸棗仁-遠志是支持度最高的常用藥對。Hong Luo等[27]通過代謝組學的方法發現酸棗仁和遠志配伍的鎮靜催眠作用可能與腦組織總蛋白中的5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺的調節有關，并且有五種與鎮靜催眠作用最相關的代謝途徑，分別是天冬氨酸和谷氨酸的代謝、苯丙氨酸的代謝等。

2.2.2 半夏-夏枯草—調和陰陽 《冷廬醫話》引《醫學秘旨》言：“蓋半夏得陰而生，夏枯草得陽而長，是陰陽配合之妙也”?！吨赜嗢`蘭要覽》中也有“不寐之證，椿田每用制半夏、夏枯草各五錢，取陰陽相配之意，濃煎長流水，競覆杯而臥”的論述。Yujie Sun等[28]通過予氯苯丙氨酸導致失眠的大鼠模型雙夏湯（半夏、夏枯草）水煎液的實驗研究發現，雙夏湯可以通過增加皮層中5-羥色胺（5-HT）的含量[F（4，55）=12.67）]，降低多巴胺、去甲腎上腺素來減輕氯苯丙氨酸引起的失眠，此外還可以通過增加5-HT1A和5-HT2A受體的表達、降低IL-1，TNF-α[F（5，36）=15.58]的水平來改善睡眠。

2.2.3 黃連-肉桂—交通心腎 黃連，味苦，性寒，瀉火力強，尤善清心火，對心經熱盛所致的多種疾病均有較好療效；肉桂，味辛、甘，性大熱，能補火助陽，益陽消陰，通血脈，散寒凝；良藥合參，寒熱并用，相輔相成，有補南瀉北，交通心腎之用。洪曹棟等[29]通過對黃連-肉桂的網絡藥理學分析得出該藥對治療失眠的分子作用機制可能與通過作用于INS、VEGFA以及炎性因子等，調節Toll樣受體信號通路、cAMP信號通路、GABA能突觸、胰島素抵抗等有關。黃運芳等[30]對失眠模型大鼠運用交泰丸（黃連、肉桂）治療后，通過對大鼠的中樞及外周神經遞質變化進行的考察發現：交泰丸對大鼠腦組織中5-HT、GABA有明顯升高回調作用，以失眠大鼠為對照，予交泰丸之后腎上腺素（E）、谷氨酸（Glu）、多巴胺（DA）、Ach等神經遞質水平也基本呈現降低趨勢，以肝臟、腎上腺和腦組織最為顯著。

2.2.4 酸棗仁-五味子—養陰血，斂精氣 酸棗仁，味酸甘，性平，入心肝經，酸甘化陰，能養心陰、益肝血，使魂有所歸，同時寧心安神；五味子，酸、甘，溫，能補益心腎，寧心安神，同時味酸性收斂，精氣內守，心神安寧而寤寐有調；雙藥合參，心肝腎同調，具有良好的除煩安神的功效。高家榮等[31-32]建立氯苯丙氨酸導致失眠的大鼠模型并予酸棗仁及五味子提取物1周后觀察大鼠下丘腦發現：大鼠下丘腦中GABA、5-HT、IL-Iβ含量明顯增加（P＜0.05或P＜0.01），5-HT1A受體mRNA表達上升，Glu、DA、去甲腎上腺素（NE）含量明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），且醇水雙提物中、高劑量組（8 g·kg-1、16 g·kg-1）均能延長睡眠時間，說明酸棗仁—五味子具有明顯的鎮靜催眠作用，其機制可能與調節大鼠下丘腦的神經遞質有關。

3 中藥方劑治療

中藥方劑治療惡性腫瘤失眠患者常常以心、肝、脾、腎為切入點，養血安神降虛火，交通心腎，調整陰陽，而使寤寐有調?，F有中藥復方治療惡性腫瘤患者失眠研究表明[9,33-35]，中藥復方可以提高患者睡眠質量、改善日間嗜睡、疲乏等失眠相關癥狀、緩解焦慮、抑郁不良情緒、提高生活質量，且不良反應報告很少。

3.1 天王補心丹—養心血，載心神，降虛火

天王補心丹由酸棗仁、柏子仁、人參等共14味藥組成，諸藥合參，心之氣血充盈，以載心神，而不受虛火所擾，則寤寐調和。Moon Sun-Young等[9]通過隨機對照開放標簽試驗比較分析天王補心丹與認知行為療法，探究天王補心丹治療腫瘤患者失眠癥狀的可能性，試驗組（n= 11）予天王補心丹每日1次，連續服用4周，對照組（n= 11）4周內進行4次認知行為治療，結果顯示治療組與對照組在降低失眠嚴重程度指數（ISI）、匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）、Epworth嗜睡量表（ESS）評分、簡明疲勞量表（BFI）評分、EQ-5D-5L評分上無差異，但治療組平均差異高于對照組；焦慮自評量表（SAS-K）評分存在差異，治療組評分顯著低于對照組[治療組前后差異=-7.5（-9.0～-4.0），對照組前后差異= 2.0（-2.0～5.0）P= 0.0069]，未見不良反應事件報告。

3.2 加味歸脾湯—心肝脾共調，神魂魄共養

加味歸脾湯是歸脾湯、小柴胡湯和逍遙散三方化裁而來，三方加減合用具有疏肝清熱、養心健脾安神的功效，方藥以甘溫為主，重在補脾養心生血，輕苦寒以疏肝清熱安神，總之心、肝、脾三臟共調，神、魂、魄三神共養。Jee Young Lee等[33]通過2周的隨機前瞻性、等待治療對照、開放標簽臨床試驗探究加味歸脾湯治療腫瘤患者出現失眠的安全性及療效分析，試驗組（n= 15）予加味歸脾湯每日3次，并進行睡眠衛生教育，結果顯示試驗組與等待治療對照組（n= 15）相比 ISI（-5.5±4.4 vs 0.1±1.1，P＜0.001）、BFI（-0.8±0.8 vs 0.0±0.3，P= 0.002）評分顯著降低，貝克抑郁自評量表（BDI）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）無顯著變化，30名受試者中試驗組有2例患者報告了不良反應事件，包括輕度消化不良和輕度水腫。

3.3 孔圣枕中丹—養陰潛陽，交通心腎

孔圣枕中丹由龜甲、龍骨、石菖蒲、遠志組成，四藥合參，腎氣充，志氣盛，上交于心，心寧而神安。王珺等[34]采用隨機對照方法觀察孔圣枕中丹配方顆粒對腫瘤患者心腎陰虛型失眠癥狀的影響，予試驗組（n= 30）孔圣枕中丹配方顆粒，每日早、晚餐后30 min服用，對照組（n= 30）每晚口服1 mg舒樂安定，連續治療28 d，結果顯示與對照組比較，孔圣枕中丹顆粒治能夠明顯改善患者PSQI、中醫證候積分（P＜0.001），第14天、第28天與第1天以及第14天與第28天PSQI各單項積分比較，除第14天與第28天睡眠效率比較P＞0.05，其余各項比較均具有統計學意義（P＜0.001）。

3.4 酸棗仁湯—補血行血，養陰清熱

《金匱要略》有言：“虛勞虛煩不得眠者，酸棗仁湯主之”，酸棗仁湯兼有補血、行血、養陰、清熱之功效，虛熱清而無以擾神，陰血充，運行暢，以陰陽調和，神魂有依而安。王思宇等[35]通過前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑平行試驗研究觀察酸棗仁湯治療原發性肝癌患者肝血不足型失眠的臨床療效及對其神經—內分泌—免疫網絡的調節作用，予治療組（n= 34）酸棗仁湯顆粒劑，每次1包，每日2次，每日早飯前及晚睡前30 min水沖服，連續28 d，發現治療組總有效率88.2%，安慰劑組（n= 33）總有效率27.3%，治療組療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組治療后PSQI總分[7.50（9.00，6.00）]較對照組 [13.00（15.00，11.50）]及治療前[14.00（14.00，11.00）]顯著降低（P＜0.05），PSQI各成分評分、中醫證候評分、SDS、SAS治療后與治療前及對照組相比亦顯著降低（P＜0.05），各評分治療前后差值大于對照組（P＜0.05）。實驗應用血常規、肝腎功能檢查進行安全性評價，結果顯示治療前后組內比較，治療組 Hb、PAB 顯著升高（P＜0.05），對照組各指標差異均無統計學意義（P＜0.05）；治療組 Hb、PAB 治療前后差值較對照組顯著增加（P＜0.05），余未見異常。

4 總結與展望

從現有基礎研究來看，中藥及藥對可通過干預睡眠-覺醒調節的神經網絡及分子機制，改善小鼠中樞及外周神經遞質水平，需要進一步開展中草藥治療失眠量效關系及作用機制的研究，為臨床研究和新藥研發提供更多依據。此外，患有失眠的腫瘤患者常常會出現抑郁、焦慮、疲乏、疼痛等伴隨癥狀[6,36]而形成癥狀群，在研究中草藥治療失眠機制的同時，注重中藥復方配伍治療失眠及其伴隨癥狀群的作用和機制探索，有助于發揮中草藥多靶點治療優勢，闡釋中藥復方配伍科學內涵。

除前文提到的經典方劑，還有加減補陽還五湯[37]、歸脾湯加減[38]、扶正合胃合劑[39]運用于惡性腫瘤相關失眠的臨床試驗研究，均報告出較好的臨床療效?，F有臨床試驗研究數據顯示，中草藥對惡性腫瘤失眠患者睡眠質量、入睡時間、睡眠時間均有明顯改善，睡眠障礙及日間障礙評分也有所降低[34-35]，同步改善失眠癥狀群中其他相關癥狀，如抑郁、焦慮等，不良反應事件報告較少[33]。但是研究者出于對失眠的疾病屬性及癥狀屬性的不同考慮運用了不同的納排標準，如：《中國精神障礙分類與診斷標準（第三版）》（CCMD-3）[34]、PSQI[33]、ISI[9]等，療效評價標準也不盡相同，增加了不同方劑療效對比的難度。有相關研究[40]表明，總體睡眠質量與多導睡眠監測(PSG)定義的睡眠測量指標無關，因此睡眠質量及其相關癥狀、指標評價過程需要主、客觀評價相結合[40-45]，特別是對于中草藥臨床試驗研究的設計，患者報告結局指標尤為重要[46]?！吨袊哒系K診斷和治療指南》中指出，關于失眠的中藥治療，中藥服用時間應在午飯和晚飯后0.5～1 h，由于失眠癥狀的特殊性，在試驗研究過程中更應關注服藥時間。此外，通過總結現有中草藥干預腫瘤患者失眠的臨床試驗研究發現，較少存在關于腫瘤患者失眠中草藥治療后的隨訪，因此在研究過程中，定期進行臨床癥狀評估[47]并結合治療后的隨訪，可以探索中醫藥治療失眠療效持續時間，有助于中醫藥防治失眠優勢的科學評價。