胃癌靶向藥物治療進展

曾慶懋

容縣人民醫院 廣西 玉林 537500

胃癌是消化系統常見的惡性腫瘤疾病，具有較高的發病率﹑死亡率。化療是此疾病重要干預手段，常見的化療藥物包含紫杉類﹑蒽環類等，但細胞毒性藥物的聯合方案治療效果呈現個體化差異，未從根本上提高治療效率[1]。近年來，靶向藥物治療被逐漸用于大腸癌﹑乳腺癌等腫瘤疾病中，均取得較為可觀的治療效果。隨著胃癌靶向藥物研究的逐漸展開，如何高效治療胃癌疾病成為臨床醫師重點探討方向。本文對既往靶向藥物治療胃癌相關研究展開綜述。

1.針對表皮生長因子受體（EGFR）的靶向藥物

EGFR主要包含EER1﹑EER2﹑EER3﹑EER4，以上受體均為I型酪氨酸激酶受體基因家族。西妥昔單抗是抗EGFR單克隆抗體，可與EGFR細胞外區域特異性結合，從而競爭性抑制其與天然配體結合，阻斷配體誘導的EGFR酪氨酸激酶磷酸化。除此之外，此藥物可觸發受體的內吞以及降解，以上兩種作用可對EGFR通路的信號以及傳導起到阻斷作用，在抑制腫瘤細胞增殖的同時，可抑制腫瘤新生血管的生成。

2.人表皮生長因子受體（HER2）單克隆抗體－曲妥珠單抗

HER2是橫跨酪氨酸激酶受體家族的重要成員，參與腫瘤細胞的增殖﹑分化﹑凋亡以及遷移，多種惡性腫瘤均呈現高表達轉態，當其發生擴增時，會導致HER2過度表達，促使配體與HER2受體發生結合，HER2自身受體磷酸化，同時對酪氨酸激酶活性產生激活作用，最終引發細胞增殖[2]。

曲妥珠單抗是一種人源化的單克隆抗體，具有較優的特異性，能夠與HER2蛋白胞外受體結合，進而對HER2蛋白參與的信號轉導起到抑制作用；同時可在高表達的HER2的腫瘤細胞內誘發抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用效應，殺傷靶細胞；除此之外，HER2可以通過對腫瘤血管生成產生抑制作用，發揮抗腫瘤作用[3]。相關研究中以HER2炎性晚期胃癌患者為研究對象，擇樣本量98例，將其依據治療方法均分兩組，對照組采用順鉑＋伊立替康實施化療，觀察組在此基礎上聯合曲妥珠單抗治療，經研究發現，觀察組患者療效較高，治療后P53陽性率﹑EGFR陽性率較低，研究可得，曲妥珠單抗聯合化療方案可有效降低P53﹑EGFR陽性率，具有較優的治療效果[4]。

3.針對血管內皮生長因子（VEGF）通道的靶向藥物治療－阿帕替尼

腫瘤的生長以及轉移依靠多因素完成，其中最關鍵的是腫瘤血管的生成，腫瘤組織的生長需要依靠新生血管的作用，進行氧氣以及營養物質的供給，以滿足腫瘤細胞的擴增需求。VEGF﹑血管內皮生長因子受體（VEGFR），兩者所介導的信號傳導通路對腫瘤血管的生成具有調控作用。VEGFR家族中VEGFR-2在血管內皮中具有激活效應，包括細胞的增殖﹑遷移﹑生存等，因此學者認為VEGFR-2與腫瘤血管生成具有密切關系。當VEGFR-2被VEGF激活后，會發生自動磷酸化，引發細胞增殖﹑彌漫等。阿帕替尼是治療腫瘤疾病的有效藥物，可通過與VEGFR-2的有效結合，競爭性抑制VEGF﹑VEGFR-2結合，對VEGFR-2自動磷酸化產生抑制作用，抑制腫瘤疾病。

4.多靶點酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶是較為常見的生長因子受體，在細胞內的信號轉導通路中具有重要地位，參與細胞的生長﹑分化﹑死亡等過程，其異常表達可直接引發腫瘤疾病產生[5]。酪氨酸激酶抑制劑主要包含單靶點以及多靶點治療，后者是通過抑制多種傳導通路達到抗腫瘤作用，在患者的療效方面優于前者。

多靶向藥物：伊馬替尼，為JAK-3蛋白酪氨酸激酶抑制劑，對于多種細胞因子的細胞內信號有抑制作用；拉帕替尼為EGFR﹑HER2可逆性雙重抑制劑；伐地他尼是EGFR﹑VEGFR﹑RET的拮抗劑，對于腫瘤患者生存時間有延長作用；西地拉尼可靶向作用于VEGFR-1﹑VEGFR-2﹑VEGFR-3，阻礙腫瘤生長；坎奈替尼可直接作用于EGFR家族的ATP 結合位點，主要包含EGFR﹑EGFR2﹑EGFR3，此藥物在使用的過程中可對腫瘤產生抗癌作用；伯舒替尼具有較強的高效的抗增殖活性，抑制腫瘤細胞的增殖與存活。

5.哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑

mTOR的激活在胃癌細胞的生長﹑增殖﹑代謝以及血管形成等方面具有關鍵的調控作用。在腫瘤的發生過程中mTOR信號通路具有重要作用，既往研究中發現肺癌﹑胃癌患者中均具有mTOR信號通路的調節異常，過度活化的AKt﹑激活的Akt促使腫瘤細胞對凋亡誘導耐受﹑細胞生長代謝異常增加[6]。過度活化的AKt會激活其下游的底物，其中激活的靶蛋白mTOR會促進腫瘤細胞的快速增殖，細胞周期加快，促進腫瘤呈現進展性發展，且發展速度較快。雷帕霉素是mTOR抑制劑，具有較強的抗菌﹑免疫作用，同時可起到抗腫瘤作用。

6.基質金屬蛋白酶（MMPs）抑制劑

MMPs是由腫瘤細胞﹑宿主細胞分泌，屬于蛋白水解酶的一種，可以在患者細胞正常生長﹑分化以及修復過程中發揮著重要作用。癌癥患者均存在MMP表達，會促進腫瘤細胞發生浸潤﹑擴散中。相關研究指出，胃癌患者組織中存在過度表達的MMP-2﹑MMP-7以及MMP-9，其中MMP-2﹑MMP-9是啟動血管生成的關鍵性因子。馬立馬司他是口服MMPs抑制劑，可以選擇性抑制MMP-2﹑MMP-9等基質金屬蛋白酶，對腫瘤的生長以及轉移具有明顯的抑制作用[7]。

7.胰島素生長因子受體（IGF-1R）抑制劑

胰島素生長因子（IGF-1）與IGF-1R是IGF信號通路中較為關鍵的信號轉導蛋白，在細胞的增殖以及生長等過程中發揮重要作用，同時參與多種腫瘤的發生﹑發展過程。IGF-1是人體體內重要的一種細胞因子，其主要來源于肝臟，并被運送到其他器官或者組織發揮內分泌的作用，絕大部分參與體內所有器官的生長發育，同時具備促細胞增殖﹑抗凋亡作用。IGF-1R作為一種橫跨酪氨酸激酶受體，當配體與細胞外區域發生結合時，可引起IGF-1R發生自身磷酸化，并引起下游底物磷酸化，最終實現抗細胞凋亡﹑轉化功能等。在胃癌患者組織中，IGF-1與IGF-1R具有異常高表達，隨著分期，浸潤深度的不斷增加，IGF-1與IGF-1R表達陽性率較高[8-9]。

8.C-Met抑制劑

李戈[10]等學者研究中發現在胃癌﹑正常胃黏膜組織中均可檢測到C-Met表達，且胃癌患者組織中的C-Met以及蛋白量表達均高于正常胃黏膜組織，因此C-Met與和胃癌的發生存在一定關聯，其陽性表達與患者不良預后具有相關性。C-Met的持續激活會對腫瘤細胞之間的粘附起到破壞作用，促進細胞運動，同時可參與腫瘤新生血管的生成，促使腫瘤細胞極易進入機體血液循環并發生轉移。因此在胃癌患者治療中，以Met為靶向，可有效實現干擾多通路的作用，當患者腫瘤細胞中出現異常的C-Met信號通路被阻斷，腫瘤細胞即會發生細胞形態改變﹑增殖減緩，侵襲能力下降。郝雪晨[11]學者研究中指出，HGF/C-Met信號通路在胚胎的發育﹑器官形成﹑血管生成中具有調節作用，調節細胞的分化，同時廣泛分布于成熟的組織器官中，參與傷口愈合﹑組織再生，HGF﹑C-Met的異常表達均可導致腫瘤疾病發生﹑轉移以及侵襲，因此研究靶向C-Met激酶抑制劑成為治療腫瘤的有效手段，研究中指出，以Foretinib為先導化合物，經過結構重組發現，此藥物具有較優的抗腫瘤活性。

9.熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑

相關研究中指出，HSP90存在于諸多癌癥疾病（胃癌﹑肺癌﹑肝癌等）中高表達，同時和腫瘤的分級﹑分期﹑預后呈現正相關性，HSP90水平越高，患者腫瘤惡性程度越嚴重[12]。HSP90抑制劑包含兩種，一種為天然HSP90抑制劑，另一種為衍生物合成的抑制劑，絕大部分天然HSP90抑制劑衍生物主要來自于格爾德霉素﹑根赤殼菌素。格爾德霉素是一種分離自鏈霉素吸水菌素的天然產物，此藥物可以直接與HSP90進行結合，抑制HSP90復合物的形成，降解HSP90受體蛋白；此藥物的應用可對腫瘤的生長產生明顯的抑制作用。

10.總結與展望

腫瘤疾病一直是臨床醫師以及患者重點關注問題之一，高效治療手段是醫務人員重點研究方向。分子靶向藥物的治療已被廣泛用于乳腺癌﹑肺癌等疾病中，然而對于胃癌疾病的研究相對空白。因此建議后期加大靶向藥物對于胃癌疾病治療效果研究力度，為后期臨床治療工作提供依據。同時可將胃癌患者某些生物學標志列為重點研究對象，探索生物標志學的預測指標與預后關系，積極尋找靶向治療藥物，突破現有研究，為晚期胃癌疾病治療提供新的選擇方向。