羧基麥芽糖鐵治療心力衰竭伴鐵缺乏患者的藥物經濟學研究系統綜述

孫文韜 唐文熙 馬愛霞

心力衰竭是指在適量靜脈回流的情況下，由于心肌舒張和（或）收縮功能障礙，心排血量不足以維持組織代謝需要而引起的以循環功能障礙為主的綜合征[1]。心力衰竭是一種威脅生命的綜合征，具有較高的發病率和死亡率，估計全球有3 800萬患者。因再入院率高，預后差，心力衰竭已成為世界范圍 內的一個重要公共衛生問題，隨著人口老齡化、生活方式危險因素的增加、醫療水平的提高使心臟疾病患者生存期延長，其患病率也在不斷上升。心力衰竭在中國也越來越常見，基于2017年中國6省城鎮職工基本醫療保險數據分析顯示，心力衰竭的年齡標化患病率為1.10%，發病率為275/100 000人，據此估算中國現有近1 210萬心力衰竭患者和每年300萬的新發患者，且患病率和發病率均隨著年齡的增長而增加[2]。

心力衰竭患者最常發生的鐵離子代謝異常為鐵缺乏。綜合既往研究，鐵缺乏在急、慢性心力衰竭中的患病率為50%左右，心力衰竭合并貧血時鐵缺乏患病率為57%～73%，不合并貧血時為32%～56%。心功能Ⅲ～Ⅳ級、女性、炎癥標記物（如C反應蛋白）水平高的患者鐵缺乏患病率更高[3]。在心力衰竭患者群體中，鐵缺乏與較差的預后有關，同時也是決定健康相關生命質量（HRQoL）的關鍵因素[4]。無論是否存在貧血，鐵缺乏都會顯著增加住院和再入院的風險；鐵缺乏進展的患者（定義為新發貧血）心力衰竭住院風險更高[5]；此外，慢性心力衰竭患者鐵缺乏與死亡率增加相關[6]。

《2018年中國心力衰竭診斷和治療指南》對于紐約心臟協會（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅲ級的射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）且伴鐵缺乏患者推薦使用靜脈鐵劑，其有助于改善患者的活動耐力和生命質量[7]。羧基麥芽糖鐵是新一代靜脈鐵劑，適用于口服鐵劑治療無效、不能使用口服鐵劑或有快速補充鐵臨床需求的鐵缺乏癥，具有單次給藥劑量大、起效快、不良反應小、使用方便等優點。憑借充分的循證醫學證據，羧基麥芽糖鐵成為《2021 ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南》對心力衰竭伴鐵缺乏患者明確推薦的唯一靜脈鐵劑[8]。

本研究擬對目前已發表的羧基麥芽糖鐵治療心力衰竭伴鐵缺乏的藥物經濟學文獻進行系統綜述，以期為相關領域研究者、決策者和患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1）研究類型：公開發表的藥物經濟學評價文獻，采用了成本-效果分析并構建了相應模型；2）研究對象：診斷為心力衰竭伴鐵缺乏的患者；3）干預措施：納入的其中一種治療藥物為羧基麥芽糖鐵；4）結局指標：成本、效果/效用以及增量成本-效果比（ICER）。

1.2 排除標準

1）非中文、英文文獻；2）重復文獻；3）會議摘要及不能獲得全文的文獻。

1.3 文獻檢索策略

以羧基麥芽糖鐵、鐵缺乏性貧血、成本-效果分析等為關鍵詞，計算機檢索PubMed、Web of Science、EBSCO、The Cochrane Library、CRD、HTA database、中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺、中文期刊全文數據庫，檢索時限均為建庫至2021年12月31日。檢索策略根據中英文數據庫的不同特點進行調整，同時補充檢索納入研究的參考文獻以及數據庫顯示的相似文獻。

1.4 文獻篩選和數據提取

按照預先設定的納入與排除標準，由2名研究員獨立進行文獻篩選和數據提取，并交叉核對，如遇分歧則討論解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取主要內容包括：1）納入研究的基本特征，包括作者、發表年份、發表國家、發表期刊等；2）研究對象和疾病、干預措施、偏倚風險評價的關鍵要素；3）模型方法和研究假設，研究角度、健康狀態、研究時限、結局指標等；4）模型的結果數據和不確定性分析（情境分析、敏感性分析等）。

1.5 文獻質量評價

使用衛生經濟學研究評價量表（quality of health economic studies instrument,QHES）評價所有納入文獻的質量。QHES已廣泛應用于衛生經濟學領域中，由16個主要評價指標組成[9]。每個項目符合其評價標準即獲得該項的評分，最后累計各項得分得到該文獻的總分。QHES總分為100分：75～100分，研究為高質量；50～74分，研究為中等質量；得分低于50分，研究為低質量。同時報告各個維度評價質量以及文獻總評分。由兩名研究者同時打分，若有分歧共同討論決定。

1.6 統計學分析

采用定性分析方法，使用Excel 2016軟件將篩選信息進行匯總歸納，從藥物經濟學評價結果角度進行總結分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻83篇，經逐層篩選，最終納入7篇藥物經濟學文獻[10-16]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程

注：*所檢索的數據庫及檢出研究數具體如下：PubMed（n=9）、Web of Science（n=14）、EBSCO（n=6）、The Cochrane Library（n=3）、CRD（n=3）、HTA database（n=0）、中國期刊全文數據庫（n=0）、萬方數據知識服務平臺（n=0）和中文期刊全文數據庫（n=0），通過其他資源補充獲得相關文獻（n=48）

2.2 納入文獻的基本特征

最終納入了7篇文獻，基本特征見表1。1）發表時間：7篇文獻都是在近10年內發表；2）發表國別：6篇文獻發表于歐美國家，1篇文獻發表于亞洲國家；3）研究角度：5篇文獻選擇了衛生體系角度，2篇文獻選擇了醫保支付方角度；4）經濟學模型：7篇均使用了成本-效果分析（CEA）模型；5）數據來源：羧基麥芽糖鐵的3篇臨床研究；6）研究時限：4篇設定為24周，3篇設定為52周；7）成本指標：包括藥費、注射費用、心力衰竭治療費用、住院費用、檢測費用、非心力衰竭相關的住院費用、心力衰竭維持治療費用、心血管死亡相關費用、不良事件處理成本等；8）結局指標：7篇文獻均報告了質量調整生命年（quality-adjusted life-year,QALY）和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER），1篇同時報告了生命年（life year,LY）。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的偏倚風險評價

所納入研究均采用了標準的藥物經濟學文獻報告格式，文獻QHES評分為83～100分，平均93.8分，整體質量較高。納入研究的偏倚風險評價見表2。

表2 納入研究的QHES評分

2.4 納入文獻的綜述結果

7篇藥物經濟學文獻的臨床療效獲益（臨床結果轉化成的ΔQALYs）集中來源于3項關鍵臨床研究FAIR-HF[17]、CONFIRM-HF[18]和AFFIRM-AHF[19-20]，后文將從有效性、安全性和生命質量3個方面對其進行總結介紹，最后展示納入分析的藥物經濟學結果。3項關鍵臨床研究均為國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。見表3所示。

表3 關鍵臨床研究概述

2.4.1 有效性3項隨機對照試驗表明，靜脈注射羧基麥芽糖鐵使用安全，并可改善心力衰竭伴鐵缺乏患者的癥狀、運動能力和生命質量[17-20]。FAIR-HF、CONFIRM-HF和AFFIRM-AHF 3項試驗（1 868例患者）的Meta分析[21]發現，羧基麥芽糖鐵顯著減少了復發性心力衰竭住院（RR=0.68；95%CI= 0.54～0.85）和復發性心血管住院（RR=0.71；95%CI=0.59～0.86）的風險，此外患者的全因死亡風險（OR=0.97）或心血管死亡率（OR=0.93）也有下降趨勢。

2.4.2 安全性包括FAIR-HF和CONFIRM-HF在內的4項臨床研究Meta分析[5]顯示，與安慰劑組相比，羧基麥芽糖鐵組在慢性心力衰竭患者人群中發生嚴重AE（分別為17.0%和23.6%）和導致研究藥物停藥的AE（分別為6.3%和10.1%）的患者比例更低。此外，羧基麥芽糖鐵組沒有任何患者發生嚴重藥物相關AE。AFFIRM-AHF研究也顯示急性心力衰竭患者羧基麥芽糖鐵的耐受性良好[19]。

2.4.3 生命質量對于大多數患有慢性漸進性疾病（例如慢性心力衰竭）患者來說，擁有良好的生命質量與生存一樣重要。堪薩斯城心肌病問卷（KCCQ）是心力衰竭患者臨床研究中最受歡迎的，也是最能準確反映臨床結果變化的測量工具（圖2）[22]，其次是NYHA分級和6 min步行測試。以上3項臨床研究報告了包括歐洲五維健康量表（EQ-5D）、堪薩斯城心肌病調查問卷（KCCQ）和患者總體評估（PGA）在內的多種生命質量工具評估結果，均證實羧基麥芽糖鐵可改善心力衰竭伴鐵缺乏患者的生命質量[17-20]。

圖2 堪薩斯城心肌病調查問卷（KCCQ）量表

2.4.4 經濟學結果納入研究的藥物經濟學評價結果見表4。

表4 納入研究的具體藥物經濟學評價結果

Gutzwiller等[10]、Lim等[11]、Hofmarcher和Borg[12]、Comín-Colet等[13]、Rognoni和Gerzeli[15]通過成本-效果模型對英國、韓國、瑞典、西班牙、意大利等國使用羧基麥芽糖鐵補鐵與安慰劑進行了比較。使用FAIR-HF研究以及公共資源的數據，估計了羧基麥芽糖鐵與安慰劑相比每例患者的成本和臨床效果。分析的時間范圍4篇為24周，1篇為52周。羧基麥芽糖鐵的QALYs高于安慰劑組（24周的差異為0.037 QALYs，52周的差異為0.061 QALYs）。只有Lim等[11]的研究對QALYs值進行了情境分析，情境一是研究者通過文獻檢索不同NYHA分級效用值（Utility）代入模型獲得的QALYs值差異（0.021），情境二是使用FAIR-HF研究工作組發表的QALYs值差異（0.037）。基于FAIR-HF建模的藥物經濟學分析均得出羧基麥芽糖鐵為優勢方案的結論，且敏感性分析顯示結果穩健。

Hofmarcher和Borg[12]評估了北歐四國（丹麥、芬蘭、挪威和瑞典）按照歐洲心臟病學會（ESC）指南治療心力衰竭伴鐵缺乏的成本-效果。ESC指南建議，對于慢性心力衰竭患者應檢測鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度，并指出對于有鐵缺乏癥的心力衰竭患者，應使用羧基麥芽糖鐵進行補鐵治療，以緩解癥狀并改善運動耐力和生命質量。每個國家進行了各自的成本-效果分析，有關醫療資源使用和健康結果的數據來自CONFIRM-HF研究，并與各國的單位成本相結合。結果顯示，與安慰劑相比，羧基麥芽糖鐵治療組的QALYs更高（每例患者增加0.050 QALYs）。在所有4個國家，羧基麥芽糖鐵治療組的費用都比安慰劑組更低（節約費用為36～484歐元）。減少住院是獲得羧基麥芽糖鐵更優經濟性結果的一個關鍵驅動因素，在 CONFIRM-HF研究中，羧基麥芽糖鐵與安慰劑組相比，心血管相關住院和心力衰竭相關住院的人數均明顯減少。另一個重要的驅動因素是，鐵劑治療的新模式能被很好地整合到當前心力衰竭醫療管理中。在所有北歐國家，與安慰劑相比，使用羧基麥芽糖鐵治療心力衰竭伴鐵缺乏可改善與健康相關的生命質量并節省醫療保健成本。敏感性分析證實結果是穩健的。對心力衰竭患者進行良好的醫療管理可以使ESC推薦的缺鐵治療得以實施，而不需要額外的資源。

McEwan等[16]使用AFFIRM-AHF研究數據建立了一個成本-效果模型，以確定羧基麥芽糖鐵與安慰劑相比在急性心力衰竭發作后病情穩定的左心射血

分數降低患者中的成本-效果。分析的國家包括了英國、美國、瑞士和意大利，代表了廣泛的醫療保健體系原型。建立的終生馬爾可夫模型描述了KCCQ-12定義的健康狀態與心力衰竭住院之間的關系。在英國、美國和瑞士，羧基麥芽糖鐵治療具有絕對經濟優勢（節約成本，并可獲得額外的健康增益），在意大利具有高度成本-效果優勢（1 269歐元/QALY）。該結果由心力衰竭住院風險降低以及QALYs增益0.43～0.44所致，歸因于羧基麥芽糖鐵組患者在更好的生命質量狀態下維持了更長時間。在意大利，即使是單位QALY成本最高的亞組（心力衰竭新發患者），其ICER水平（1 361歐元/QALY）也顯著低于典型的意愿支付閾值（30 000歐元/QALY）。與總體人群相比，疾病最嚴重（LVEF＜25%）的患者可節約成本最多。成本-效果可接受曲線顯示，在不同研究國家的一系列閾值范圍內，羧基麥芽糖鐵獲得成本-效果優勢的可能性較高。在基本意愿支付水平下，英國、美國、瑞士和意大利分別有86.9%、82.9%、90.1%和89.4%的概率羧基麥芽糖鐵更具成本-效果。

3 討論

3.1 結果的關鍵驅動因素

3.1.1 心力衰竭住院的減少住院是慢性心力衰竭患者最重要的費用組成部分。FAIR-HF研究和CONFIRM-HF研究顯示，羧基麥芽糖鐵與安慰劑相比住院率顯著下降。而在AFFIRM-AHF中，羧基麥芽糖鐵與安慰劑相比心力衰竭相關住院事件的減少轉化為住院成本的降低，抵消了羧基麥芽糖鐵治療成本，并為患者提供了額外的成本節約。鑒于心力衰竭患者伴鐵缺乏的概率較高，如果患者得到適當的缺鐵篩查和治療，羧基麥芽糖鐵對心力衰竭住院及其相關成本節約的影響在全球范圍內可能是巨大的。在新型冠狀病毒肺炎時代，降低住院率也是重要的健康經濟和資源節約優勢的體現。

3.1.2 生命質量的增益從各國衛生服務角度進行分析，與安慰劑相比，接受羧基麥芽糖鐵治療的患者獲得了平均0.43～0.44 QALYs的增益。納入三大臨床研究的人群均為老年人（67～71歲），左心射血分數降低，并發癥發病率高，最可能因危及生命的事件入院。事實上，此前估計因心力衰竭住院后出院患者的平均壽命約為5.5年，左心射血分數降低意味著更短的預期壽命。因此羧基麥芽糖鐵的治療給患者帶來了明顯的生命質量改善。

3.1.3 臨床鐵劑的使用在估計羧基麥芽糖鐵及其注射成本時，所納入的藥物經濟學研究使用了基礎分析假設，即鐵劑的平均用量為1 500 mg，平均給藥次數為1.75次。CONFIRM-HF研究的結果支持了這一假設，因為在整個治療的第一年，羧基麥芽糖鐵平均給藥量為1 500 mg，超過75%患者需要最多兩次使用羧基麥芽糖鐵來糾正和維持鐵參數。而在常規臨床實踐中，可能使用羧基麥芽糖鐵量更少，因為羧基麥芽糖鐵允許在15 min內注射或輸注高達1 000 mg，這可能會導致真實世界中ICER結果的進一步改善。

3.2 局限性

3.2.1 缺乏社會研究視角納入的文獻沒有從全社會研究視角出發進行評價，也并未考慮醫保支付方考察范圍之外的資源消耗，例如生產力損失和非正式護理。在美國，據估計間接成本占心力衰竭治療總成本的10%。之所以間接費用占總費用的比例較低，原因之一是心力衰竭患者普遍高齡，大部分已退休，這意味著不會出現生產力損失。盡管如此，可以推測，如果臨床試驗中觀察到患者健康狀態和身體活動能力得到改善，非正式護理需求可能會減少。而其他醫療資源，例如與羧基麥芽糖鐵使用或與心臟/非心臟藥物無關的門診就診，也可能受到羧基麥芽糖鐵治療選擇的影響而減少，但由于缺乏數據而無法納入分析。

3.2.2 缺乏與其他鐵劑的比較在對已納入文獻進行系統綜述時，發現能夠支持藥物經濟學評價的臨床研究非常有限。尤其是當考慮將心力衰竭NYHA等級的改善作為結果時，只有FAIR-HF、CONFIRM-HF和AFFIRM-AHF研究是可用的。甚至沒有發現羧基麥芽糖鐵與其他口服鐵劑或靜脈鐵劑間接比較的研究。因此，暫時無法評估羧基麥芽糖鐵和其他陽性對照藥物比較的成本-效果。

3.2.3 缺乏中國本土研究數據各國在醫療資源使用模式、醫療成本等方面存在較大差異。很多關于衛生資源使用的詳盡信息（例如：伴隨治療、起搏器等設備和門診治療）等在Ⅲ期臨床研究中沒有收集。各國使用的模型在引用臨床結局、成本來源和外部閾值等方面也都存在差異，無法進行定量分析，本研究僅對各個研究結果進行了定性分析。目前沒有基于中國Ⅲ期臨床或真實世界數據的藥物經濟學研究，期待今后進一步展開相關研究。

綜上所述，使用羧基麥芽糖鐵治療心力衰竭伴鐵缺乏顯著改善了慢性或急性心力衰竭患者的臨床癥狀和生命質量，這種改善抵消甚至進一步節約了藥物治療的成本。在參考不同臨床研究結果、不同國別醫療資源花費及價格水平下進行敏感性分析，經濟性結果通常是穩健的。建議臨床可考慮更多地應用羧基麥芽糖鐵治療心力衰竭伴鐵缺乏患者，以促進醫療資源的合理使用。