唑來膦酸聯(lián)合雙醋瑞因對絕經(jīng)后骨質疏松合并早中期膝骨關節(jié)炎療效

曾立 王永才 邢更彥 閆冰

1.四川省樂山市人民醫(yī)院關節(jié)外科，四川樂山 614000；2.中國人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心骨科中心，北京 100039

膝骨關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種以膝關節(jié)軟骨及軟骨下骨損傷為特征的關節(jié)疾病，膝關節(jié)的疼痛、僵硬、關節(jié)變形及功能障礙是其主要癥狀，病情嚴重者將導致肢體殘疾[1]，晚期將不得不接受全膝關節(jié)置換術[2-3]，給患者及社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔[4]。隨著我國社會老齡化，KOA 的發(fā)病率也隨之上升。國外研究顯示，而在60 歲以上人群中KOA 患病率高達50%[5]，是致殘的主要疾病[6-7]。KOA 患者多為高齡，骨質疏松癥高發(fā)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，KOA 患者的骨密度不僅低于自身以前，而且比同齡非KOA 患者明顯降低。骨質疏松癥與KOA 在發(fā)病過程中互為因果。骨質疏松癥與KOA 之間流行病學、發(fā)病機制、遺傳基因及激素水平的伴行性已經(jīng)得到了大量的隨機對照試驗證實。唑來膦酸是目前臨床上最常用且有效的第三代雙膦酸鹽類藥物，可以通過抑制破骨細胞骨吸收治療絕經(jīng)后骨質疏松癥[8]。多項研究證實，雙醋瑞因及其代謝產(chǎn)物大黃酸可以抑制炎癥反應，刺激轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的生成，誘導軟骨基質物質形成，促進軟骨修復[9-11]。然而，目前國內外對唑來膦酸聯(lián)合雙醋瑞因治療絕經(jīng)后骨質疏松伴早中期KOA 研究報道較少，需要更多的臨床及實驗研究證實其治療作用及作用機制，為臨床提供更安全、有效的治療方法。故本研究以40 例絕經(jīng)后骨質疏松伴早中期KOA 患者為研究對象，研究唑來膦酸聯(lián)合雙醋瑞因得出治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年12 月至2020 年12 月四川省樂山市人民醫(yī)院關節(jié)外科門診就診的40 例絕經(jīng)后骨質疏松伴早中期KOA 患者為研究對象。納入標準：①早中期KOA；②診斷為骨質疏松；③同意本研究并簽署知情同意書。排除標準：①意識障礙；②腫瘤；③嚴重肝腎功能異常；④心肺功能異常；⑤合并急慢性感染；⑥膝外翻或膝內翻＞15°；⑦患有其他嚴重疾病不適宜本研究；⑧對所服用的藥物有過敏史；⑨對所服用的藥物有禁忌證。采用隨機數(shù)字表法將其分為試驗組和對照組，各20 例。試驗組男11 例，女9 例；年齡53～68 歲，平均（60.15±4.99）歲；骨密度水平T 值-1.42～-2.32，平均（-1.91±0.35）。對照組男10 例，女10 例；年齡50～69 歲，平均（69.55±5.56）歲；骨密度水平T值-1.46～-2.34，平均（-1.94±0.31）。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究符合世界醫(yī)學協(xié)會制定的《赫爾辛基宣言》。

1.2 治療方法

對照組給予抗骨質疏松藥物鈣爾奇（惠氏制藥有限公司，生產(chǎn)批號：BS9C）300 mg/次，1 次/d；唑來膦酸（瑞士諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號：SADU1）5 mg/次，1 次/d；試驗組在對照組的基礎上給予雙醋瑞因（昆明積大制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：17190）50 mg/次，2 次/d。兩組均治療12 個月。

1.3 觀察指標

兩組分別于治療前、治療1、6、12 個月評價骨關節(jié)炎指數(shù)、疼痛指數(shù)、視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評分。骨關節(jié)炎指數(shù)采用西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎指數(shù)（the Western Ontario and Mc-Master Universities osteoarthritis index，WOMAC）[12]評分量表進行評估，該量表從疼痛、僵硬和軀體功能評價膝關節(jié)的結構和功能，并記錄總積分；疼痛指數(shù)使用Lequesne 評分法[13]量化評分，包括晨僵或起床后膝關節(jié)的疼痛、站立30 min 后、走路時膝關節(jié)的疼痛、最大步行距離；VAS 評分[14]：滿分10 分，0 分為無痛，1～3 分為輕度疼痛，4～6 分為中度疼痛，7～10 分為重度疼痛。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，不同時間點的比較采用重復測量方差分析，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組不同時間點WOMAC 評分比較

整體分析發(fā)現(xiàn)：兩組WOMAC 評分組間、時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。進一步兩兩比較，組內比較：兩組組內不同時間點WOMAC 評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05）；組間比較：治療1、6、12 個月，兩組WOMAC 評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組不同時間點WOMAC 評分比較（分，）

表1 兩組不同時間點WOMAC 評分比較（分，）

注與本組治療前比較，aP ＜0.05；與本組治療1 個月比較，bP ＜0.05；與本組治療6 個月比較，cP ＜0.05；與對照組同期比較，dP ＜0.05。WOMAC：西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎指數(shù)

2.2 兩組不同時間點Lequesne 評分比較

整體分析發(fā)現(xiàn)：兩組Lequesne 評分時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.01）。進一步兩兩比較，組內比較：兩組組內不同時間點Lequesne 評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；組間比較：兩組不同時間點Lequesne 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組不同時間點Lequesne 評分比較（分，）

表2 兩組不同時間點Lequesne 評分比較（分，）

注與本組治療前比較，aP ＜0.05；與本組治療1 個月比較，bP ＜0.05；與本組治療6 個月比較，cP ＜0.05

2.3 兩組不同時間點VAS 評分比較

整體分析發(fā)現(xiàn)：兩組VAS 評分組間、時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。進一步兩兩比較，組內比較：兩組組內不同時間點VAS 評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；組間比較：治療1、6、12 個月，兩組VAS 評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組不同時間點疼痛VAS 評分比較（分，）

表3 兩組不同時間點疼痛VAS 評分比較（分，）

注與本組治療前比較，aP ＜0.05；與本組治療1 個月比較，bP ＜0.05；與本組治療6 個月比較，cP ＜0.05；與對照組同期比較，dP ＜0.05。VAS：視覺模擬評分法

3 討論

KOA 與骨質疏松癥是中老年人群的常見病、多發(fā)病[15]，其給患者及社會帶來沉重的負擔，并且隨著社會老齡化的不斷進展，這種負擔還在不斷加重[16-17]。KOA 發(fā)病機制復雜，至今尚未完善明確[18]。衰老是KOA的獨立危險因素[19]，近年來許多研究報道，骨質疏松與KOA 在老年患者群體中是一種互為因果、惡性循環(huán)的關系，因為膝關節(jié)軟骨下存在骨質疏松，而繼發(fā)于長期不良應力刺激的膝關節(jié)面發(fā)生塌陷導致關節(jié)軟骨受力不均，產(chǎn)生關節(jié)軟骨剝脫[20]，骨贅隨之形成，這些因素會誘發(fā)和加速KOA 的發(fā)生發(fā)展，而骨關節(jié)炎患者又會因為疼痛限制關節(jié)活動，減少運動，從而缺乏鍛煉產(chǎn)生失用性骨質疏松，又會影響KOA 疾病的發(fā)生發(fā)展，形成了一種惡性循環(huán)[21]。再者，絕經(jīng)后婦女的KOA 畸形不僅僅與關節(jié)的軟骨退變有關，與骨質疏松導致的骨結構改變更是密切相關[22]。所以，及時開展針對性治療，改善患者的病情，減輕社會負擔已經(jīng)成為相關的臨床研究熱點之一。

目前，指南將患者教育、有計劃的鍛煉和減肥作為KOA 患者的核心治療[23]，非甾體消炎藥作為一線治療方案[23-25]。而對于早中期KOA 合并骨質疏松癥患者，既往常規(guī)應用單純治療KOA 的方案往往治療效果達不到預期，隨著近年來相關研究的深入及對這兩種疾病的理解不斷加深，臨床上將雙膦酸鹽類藥物逐漸應用到治療當中。唑來膦酸作為雙膦酸鹽類第三代經(jīng)典藥物，其能夠與骨中羥磷灰石結合，具有抑制骨吸收的作用。在細胞水平，其能夠抑制破骨細胞，讓破骨細胞通常僅存在于骨表面上，但不具有明顯的吸收活性[26-27]。

本研究選取了40 例絕經(jīng)后骨質疏松伴早中期KOA 患者為研究對象，試驗組在補充鈣劑的基礎上采用唑來膦酸和雙醋瑞因治療。本研究結果顯示，治療1、6、12 個月，兩組WOMAC 評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。提示唑來膦酸聯(lián)合雙醋瑞因治療絕經(jīng)后骨質疏松合并KOA 有較好的鎮(zhèn)痛和促進功能恢復的效果。對KOA 患者而言，唑來膦酸能夠通過抑制破骨細胞骨吸收，促進破骨細胞凋亡，從而提升患者骨密度，此外口服雙醋瑞因可以調節(jié)細胞因子，促進軟骨蛋白多糖形成[28-29]，進而減緩KOA 患者的疼痛。有助于患者運動量的增加，減輕廢用性骨質疏松，緩解KOA 的發(fā)生發(fā)展，將既往的惡性循環(huán)變成一種良性循環(huán)。

綜上所述，唑來膦酸聯(lián)合雙醋瑞因治療絕經(jīng)后骨質疏松合并早中期KOA 具有明顯的治療效果，減輕膝關節(jié)疼痛，提升膝關節(jié)功能，延緩疾病發(fā)展，值得臨床推廣。