缺血性腦卒中的鐵死亡作用機制研究進展*

楊晰宸，張四美，寸勇丹，周 麗，張成才，張彭躍，金亞菊

（云南中醫藥大學，云南 昆明 650500）

腦卒中是導致全世界人口死亡和殘疾的主要原因之一，主要包括出血性腦卒中和缺血性腦卒中，其中，缺血性腦卒中約占所有卒中的85%，是由于頸內動脈、大腦中動脈或椎/基底動脈閉塞導致的急性腦血管病，由此引發的大腦缺血、缺氧和營養物質的耗竭可能激活細胞缺血級聯反應，致使細胞死亡，最終引發神經功能嚴重缺損[1]。在腦缺血期間，缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）會對腦組織造成實質性損傷，這可能與氧化應激、炎癥反應、線粒體功能障礙、活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生增加有關，從而加重腦組織損傷[2]。

細胞死亡途徑十分復雜，常見的程序性細胞死亡方式是凋亡。但近年來研究發現，還有其他程序性死亡機制，如自噬、副凋亡、焦亡和鐵死亡（ferroptosis）等[3]。其中，鐵死亡是近年來發現的一種新型細胞死亡形式，2012年《Cell》報道了一種依賴于鐵離子和ROS的程序性細胞死亡途徑，被命名為鐵死亡[4]。研究發現，腦缺血后細胞的損傷與大腦鐵穩態的紊亂和脂質過氧化有關，因此，可以通過改變鐵代謝的方式減小腦缺血體積，改善神經功能損傷。

1 鐵死亡的機制

鐵死亡的發生發展與許多生物學過程密切相關，包括鐵、氨基酸和多不飽和脂肪酸代謝，以及谷胱甘肽（glutathione，GSH）、磷脂、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）和輔酶 Q10（Coenzyme Q10，CoQ10）的生物合成[5]。形態學上，鐵死亡主要發生在細胞內，表現為線粒體體積減小，雙層膜密度增加，線粒體嵴減少或消失，但細胞膜完整，細胞核大小正常；……