喹諾酮類藥物治療幽門螺旋桿菌感染的臨床進展分析*

劉亞婷，張宏麗，趙 瑩

天津市北辰醫(yī)院臨床藥學科，天津 300400

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是一種革蘭氏陰性的幽門螺桿菌，專門定植于人類胃上皮中，是世界上最常見的感染之一。全球約有一半人口感染了幽門螺桿菌，幽門螺桿菌的流行率因地區(qū)而異，這似乎是由經(jīng)濟和社會條件的差異所解釋的胃黏膜膜定植導致上消化道的各種疾病，被歸類為I類致癌物。發(fā)達國家的幽門螺桿菌感染率為25%～50%，發(fā)展中國家為80%，而我國的幽門螺桿菌感染率也高達56.2%。消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌、淋巴瘤等疾病的發(fā)生與幽門螺旋桿菌感染有直接關(guān)系。此類患者的治療需徹底根除幽門螺旋桿菌，以取得理想的治療效果［1］。臨床上通常采用抗菌藥物對此類患者進行治療，但由于抗菌藥物治療存在著一定的不規(guī)律性，加之不同抗菌藥物的濫用，導致幽門螺旋桿菌對抗菌藥物的耐藥性明顯提高，幽門螺旋桿菌感染患者的治療變得更加困難。近年來，隨著對幽門螺旋桿菌研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物對幽門螺旋桿菌有著良好的殺滅效果，且不良反應較小，口服的吸收效果也較為理想，被廣泛應用于幽門螺旋桿菌感染的治療。

1 幽門螺旋桿菌感染的治療現(xiàn)狀

1.1 西醫(yī)抗菌藥物對幽門螺旋桿菌感染的治療現(xiàn)狀

幽門螺旋桿菌對青霉素藥物最為敏感［2］，所以青霉素類藥物在臨床上被廣泛用于幽門螺旋桿菌的治療。而常用的青霉素類藥物較多，其中對幽門螺旋桿菌敏感的藥物有氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、呋喃類以及硝基咪唑類藥物；對幽門螺旋桿菌高度敏感的藥物有利福平類、頭孢菌素類、環(huán)丙沙星類、四環(huán)素類及喹諾酮類藥物等。對幽門螺旋桿菌陽性患者分別通過慶大霉素、甲硝唑、諾氟沙星以及卡那霉素等藥物進行治療，對幽門螺旋桿菌的根除率分別為50%、50%、14%以及40%［3］，也有研究人員通過呋喃唑酮對患者進行為期30天的治療，發(fā)現(xiàn)該藥物對幽門螺旋桿菌的根除率為54.2%［4］。枸櫞酸鉍鉀作為近些年來對消化性潰瘍的首選治療藥物，不僅治療效果十分理想，還能夠有效避免患者出現(xiàn)復發(fā)的問題。之所以如此，主要是因為枸櫞酸鉍鉀對幽門螺旋桿菌有著很好的殺滅效果。有研究人員對幽門螺旋桿菌陽性的消化性潰瘍患者采用枸櫞酸鉍鉀進行1個月的治療，確認對幽門螺旋桿菌的根除率為49.2%。還有研究人員通過幽門螺旋桿菌陽性的胃炎患者采用枸櫞酸鉍鉀進行6周的連續(xù)治療，幽門螺旋桿菌根除率為52.3%，對患者進行8周的治療后，幽門螺旋桿菌根除率躍升到了95%以上［5］。所以，在對幽門螺旋桿菌感染患者采用枸櫞酸鉍鉀進行治療時，需要進行長時間的治療，才能夠取得令人滿意的治療效果。同時，該藥物還具有保護胃黏膜的作用，從而可以促進患者潰瘍部位的愈合，并能夠促使幽門螺旋桿菌融化，抑制其生長［6］。

1.2 傳統(tǒng)中醫(yī)對幽門螺旋桿菌感染的治療現(xiàn)狀

傳統(tǒng)中醫(yī)對幽門螺旋桿菌感染的治療有深刻認識，據(jù)記載多種中草藥能夠?qū)τ拈T螺旋桿菌起到很好的抑制作用。有研究人員選擇對胃病有著治療效果21種常用中藥進行幽門螺旋桿菌的敏感試驗，發(fā)現(xiàn)黃連、烏梅、大黃、木香以及黃岑對幽門螺旋桿菌的敏感性較高［4］。有研究通過中藥胃炎煎劑聯(lián)合喹諾酮類藥物對幽門螺旋桿菌感染患者進行治療，發(fā)現(xiàn)該方法對幽門螺旋桿菌患者的根治率高達87%，提示中藥對幽門螺旋桿菌有著十分理想的治療效果[4]。一般來說，慢性活動性胃炎與急性活動期潰瘍，以水腫、充血、潰瘍、糜爛為主要表現(xiàn)者，其癥多寒熱并見，虛實夾雜。胃痛主要是由氣滯引起的，需要使用辛辣的理氣藥物，但應經(jīng)常控制胃痛，避免長期服用或過量服用而耗氣傷陰。

2 臨床常見的喹諾酮類藥物

喹諾酮類藥物屬于人工合成的抗生素藥物，對多個部位和系統(tǒng)感染都有理想的治療效果，特別是對人體的軟組織以及骨關(guān)節(jié)感染的治療效果較佳，受到了廣大醫(yī)師的青睞［7］。目前臨床應用的喹諾酮類藥物主要分為四代。第一代包括吡咯酸、萘啶酸等，其效果差、抗菌譜窄，已被淘汰。第二代包括新惡酸、吡哌酸、甲氧惡喹酸等，其抗菌譜有所擴大，但不良反應大，僅吡哌酸依然應用于臨床。第三代包括氧氟沙星、加替沙星、氟哌酸、依諾沙星、環(huán)丙沙星等，能夠?qū)鼓退幮云咸亚蚓雀锾m陽性菌，其中對革蘭陰性菌效果更為理想，現(xiàn)階段臨床應用較為廣泛。第四代包括克林沙星、莫西沙星、吉米沙星等，結(jié)構(gòu)中的8-甲氧基氟喹諾酮有助于增強抗厭氧活性，而C-7位的氮雙環(huán)結(jié)構(gòu)增強了抗革蘭氏陽性活性，使其副作用減少。隨著對喹諾酮類藥物研究的不斷深入，最新研究的第三代和第四代喹諾酮類藥物的抗菌效果也更為理想，成為目前各種細菌感染疾病治療的首選藥物，且將該藥物用于對幽門螺旋桿菌感染的治療，取得的療效也極其理想［8］。

2.1 加替沙星

該藥物作為第四代喹諾酮類抗生素，屬新型廣譜抗菌藥物，可有效抑制細菌活性，減少患者的不良反應且患者依從性較高。有研究將該藥物與阿莫西林、雷貝拉唑聯(lián)合用于幽門螺旋桿菌感染患者的治療，發(fā)現(xiàn)相比常規(guī)抗生素治療方案，該治療方法的效果更加確切，患者耐受性、依從性遠高于常規(guī)方案，且治療費用低廉，二次耐藥發(fā)生情況較少。也有研究通過加替沙星聯(lián)合阿莫西林對患者開展序貫治療，發(fā)現(xiàn)該方法可對幽門螺旋桿菌取得徹底的根除效果［9］。

2.2 左氧氟沙星

該藥物屬第三代喹諾酮類抗生素，在臨床上的應用時間較長，在多種感染性疾病中發(fā)揮著良好的治療效果。將該藥物用于幽門螺旋桿菌的治療，能夠很好的抑制幽門螺旋桿菌活性，目前已被納入到幽門螺旋桿菌感染的治療藥物目錄。隨著我國醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，該藥物已納入到三聯(lián)療法中。例如，通過使用包含左氧氟沙星藥物的PPI三聯(lián)療法對患者進行治療，可以很好的根除幽門螺旋桿菌感染，臨床根除率可達90%以上。也有研究發(fā)現(xiàn)，相比傳統(tǒng)的三聯(lián)療法，含有左氧氟沙星藥物的三聯(lián)療法可更好的根除幽門螺旋桿菌［10］。

在世界胃腸病學組織制定的臨床指南中，也推薦廣大發(fā)展中國家在治療幽門螺旋桿菌感染患者時，使用含左氧氟沙星的四聯(lián)治療方案，其是喹諾酮類藥物中唯一被推薦的幽門螺旋桿菌治療藥物。另外，當患者存在對青霉素過敏的問題時，可將左氧氟沙星替代青霉素對患者進行治療，不僅可以取得徹底根除幽門螺旋桿菌的效果，還可減少患者的不良反應。近期研究發(fā)現(xiàn)，對存在克拉霉素耐藥性的幽門螺旋桿菌感染患者，采用含左氧氟沙星的三聯(lián)療法進行治療，效果要明顯好于常規(guī)的三聯(lián)療法［11］。在對幽門螺旋桿菌感染患者采用中藥治療時，聯(lián)合左氧氟沙星對患者進行治療，能夠顯著提高對幽門螺旋桿菌的根除率。

2.3 莫西沙星

該藥物屬于第四代喹諾酮類抗生素，具有不良反應小、抗菌效果顯著、體內(nèi)藥物濃度高以及口服吸收效果好等優(yōu)點。研究發(fā)現(xiàn)［12］，通過使用埃索美拉唑以及阿莫西林聯(lián)合莫西沙星對患者進行治療，對患者每天給藥2次，每次給藥200mg，對患者進行為期10 d的治療后，幽門螺旋桿菌的根除效果可達94%以上。而對幽門螺旋桿菌感染者采用常規(guī)一線治療的效果不佳，可通過埃索美拉唑、阿莫西林聯(lián)合莫西沙星對患者開展補救治療，從而使得幽門螺旋桿菌的根除率超過70%，且不良反應較小。

2.4 吉米沙星

該藥物屬于新型的第四代強效喹諾酮類抗菌藥物，對關(guān)鍵呼吸系統(tǒng)病原菌以及金黃葡萄球菌都有著很好的抑制效果。和大多數(shù)喹諾酮類藥物類似，其功能是抑制細菌細胞和DNA解旋酶的合成，使mRNA和蛋白質(zhì)的合成無法控制，無法分裂細胞，從而殺死細菌。吉米沙星是一種功能強大的新型喹諾酮類抗菌藥物。與其他類似藥物相比，該藥對耐甲氧西林的金黃葡萄球菌和關(guān)鍵呼吸系統(tǒng)病原菌有很好的療效。吉米沙星具有阻礙細菌細胞合成的作用，可有效抑制細菌細胞分裂，起到滅菌效果。研究顯示［14］，吉米沙星能夠很好的抑制幽門螺桿菌活性，使其自然衰亡。該藥物在30 min內(nèi)就可以發(fā)揮藥效，持續(xù)時間為4～8 h，半衰期為10～12 h，可以很好的控制患者病情。

2.5 西他沙星

該藥物同屬于第四代喹諾酮類抗菌藥，現(xiàn)如今已在日本上市。西他沙星具有廣譜抗菌作用，對革蘭陽性菌以及革蘭陰性菌都有著較好的抑制效果。通過該藥物治療幽門螺旋桿菌，可以有效抑制菌株的活性，特別是對存在較強耐藥性的幽門螺旋桿菌，有著顯著的滅殺效果。研究顯示，通過西他沙星三聯(lián)療法治療幽門螺旋桿菌感染，不僅可以取得理想的根治效果，還可以有效降低耐藥率且對突變的幽門螺旋桿菌也可以起到很好的抑制作用，在日本應用廣泛。

2.6 環(huán)丙沙星

環(huán)丙沙星是新一代氟喹諾酮類藥物。具有殺菌能力強、抗菌譜廣、起效快、藥效持久等特點。對G+和G-細菌均可取得良好作用。然而，很少有關(guān)于環(huán)丙沙星對幽門螺旋桿菌感染療效的報道。體外試驗結(jié)果表明，幽門螺旋桿菌感染對環(huán)丙沙星敏感。然而，藥物的理化性質(zhì)，如脂溶性、pKa、和在胃內(nèi)pH范圍內(nèi)的穩(wěn)定性等，都會影響臨床抗感染效果。雖然環(huán)丙沙星的pKa值較高，但在酸性條件下穩(wěn)定性不高，抗菌活性降低。有研究認為［15］，基于環(huán)丙沙星口服2周，幽門螺旋桿菌根除率僅為18.8%。但將滅滴靈、得樂沖劑聯(lián)合環(huán)丙沙星三聯(lián)一周治療，幽門螺旋桿菌根除率高達82.4%，顯著高于滅滴靈與得樂沖劑二聯(lián)療法。因此提示得樂沖劑、環(huán)丙沙星和滅滴靈合用后可相互加強作用。

2.7 氟哌酸

氟哌酸是一種新型喹諾酮類全合成抗生素。它通過抑制細菌DNA合成來殺菌，對革蘭氏陰性桿菌有很高的抗菌活性，且不良反應很少。對下列細菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細菌，包括陰溝腸桿菌、沙門菌屬、枸椽酸桿菌屬、志賀菌屬、大腸埃希菌等。氟哌酸體外對多重耐藥菌亦具抗菌活性。對青霉素耐藥的流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌與卡他莫拉菌也有良好抗菌作用。氟哌酸是一種殺菌劑，通過作用于細菌DNA解旋酶的a亞單位來抑制DNA合成和復制，致使細菌死亡。而幽門螺桿菌是一種革蘭氏陰性細菌。體外試驗發(fā)現(xiàn)，氟哌酸具有良好的抗幽門螺桿菌活性。除國內(nèi)報告的活性外，藥敏研究結(jié)果表明，幽門螺桿菌對氟哌酸敏感，服藥后能有效抑制和消除。

3 幽門螺旋桿菌對喹諾酮類藥物耐藥性的流行病學特點以及耐藥機制

3.1 幽門螺旋桿菌對喹諾酮類藥物耐藥性的流行病學特點

喹諾酮類藥物具有獨特的作用機制，藥物動力學性能極其優(yōu)秀，廣泛用于臨床治療。然而，隨著對喹諾酮類藥物應用的增加，幽門螺桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥率大幅提高。有資料顯示［16］，2006年幽門螺旋桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥率為18%～25%；2009 年這一數(shù)字達到了38%以上。提示幽門螺旋桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥率大幅增長。

3.2 幽門螺旋桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥機制

通常幽門螺旋桿菌的耐藥性主要與患者的用藥史有關(guān)，多屬于繼發(fā)耐藥性。尤其是第三代喹諾酮類藥物在臨床上的應用時間較長，幽門螺桿菌對其耐藥性更強，甚至會出現(xiàn)多重耐藥性的情況［17］。幽門螺旋桿菌對喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥性主要由于幽門螺旋桿菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶發(fā)生改變，可以通過實時定量PCR 方法結(jié)合熒光共振能轉(zhuǎn)換技術(shù)對幽門螺旋桿菌進行檢測，及時發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌是否對喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥性，從而調(diào)整對患者的治療方案。

4 有效改善幽門螺旋桿菌對喹諾酮類藥物耐藥性的具體措施

目前，尚無對幽門螺桿菌耐藥性問題的有效解決策略，因此在對患者進行治療過程中，首先需要盡可能的防止菌株產(chǎn)生耐藥性，以有效改善幽門螺旋桿菌對喹諾酮類藥物耐藥性，具體建議如下：第一，避免對患者使用單一喹諾酮類藥物進行治療，盡可能通過聯(lián)合用藥的方式對患者進行治療。第二，如發(fā)現(xiàn)患者已對藥物產(chǎn)生耐藥性，需要停止使用已經(jīng)耐藥的藥物，并立即進行補救。第三，需要切實掌握幽門螺旋桿菌根除治療的適應癥。目前，世界范圍內(nèi)感染幽門螺旋桿菌者超過35億，我國作為一個人口大國，幽門螺旋桿菌的感染率較高，但并非所有患者均需接受幽門螺旋桿菌根除治療，而應根據(jù)感染者的適應癥，選擇合適的治療方法。第四，傳統(tǒng)中醫(yī)對幽門螺旋桿菌有著很好的治療效果，通過聯(lián)合中藥藥物對患者進行治療，為避免產(chǎn)生耐藥性問題產(chǎn)生提供了思路。第五，將治療時間適當延長（但是最好不要超過14 天），盡量根除幽門螺桿菌。第六，在對幽門螺旋桿菌患者開展首次治療時，需要對患者開展規(guī)范性的治療，避免對患者采取反復治療的措施。

5 結(jié)語

喹諾酮類藥物抗菌譜廣，抗菌作用強，它們主要對抗革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌有良好作用。其廣泛分布于體內(nèi)，可以進入大多數(shù)藥物無法進入的關(guān)節(jié)、骨骼和前列腺組織。且與其他抗生素的交叉耐藥性很小，這有助于藥物的組合。加替沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、環(huán)丙沙星與氟哌酸等喹諾酮類藥物對幽門螺旋桿菌的根除治療有確切的治療效果，但臨床應用過程中暴露出了很多問題，影響對患者的治療效果，使得幽門螺旋桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥性大幅提高。為更好發(fā)揮喹諾酮類藥物的作用，臨床醫(yī)師需對患者進行規(guī)范化的治療，做好藥敏實驗以及耐藥性檢測，才能夠?qū)τ拈T螺旋桿菌起到更好的預防和治療效果。