地夸磷索鈉滴眼液治療干眼的有效性與安全性Meta分析

劉 水 岑志敏 蘇定旺

(中山火炬開發(fā)區(qū)人民醫(yī)院 廣東 中山 528400)

干眼是由于瞼板腺功能障礙、手術(shù)、糖尿病等復雜因素引起的淚液質(zhì)量異常活動力學異常，出現(xiàn)淚膜穩(wěn)定性降低，并表現(xiàn)出眼部不適、干燥感、異物感等臨床癥狀。近年來隨著生活方式及生存環(huán)境的改變，其患病率也逐漸呈現(xiàn)快速增長趨勢，且呈現(xiàn)年輕化態(tài)勢。若不及時治療，可能誘發(fā)眼部感染，嚴重者甚至會出現(xiàn)角膜潰瘍、角膜穿孔、視力改變等。臨床治療策略首選保守治療，常用藥物包括人工淚液、雙氯芬酸鈉等。隨著干眼疾病負擔的快速增長，臨床對疾病新療法的需求也不斷提高，仍需尋找更加安全有效的治療策略。地夸磷索鈉(DQS)屬P2Y2受體激動劑，廣泛分布于眼表，其通過激活結(jié)膜中的P2Y2受體和促進淚液中水液和粘蛋白組分的分泌發(fā)揮作用，從而改善淚液的質(zhì)和量，該藥物應(yīng)用于伴隨淚液異常的眼表上皮損傷患者中安全性較高。近年來DQS應(yīng)用效果及安全性逐漸得到臨床驗證，其循證醫(yī)學證據(jù)也日益完善，在干眼治療方面具有廣闊的前景。鑒于此，本研究運用Meta分析探討DQS治療干眼的有效性與安全性，為DQS臨床應(yīng)用及推廣提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略

采用計算機檢索PubMed、SinoMed、EMBASE、CNKI、萬方、維普等中英文數(shù)據(jù)庫自中的文獻，檢索時間為2000年1月至2022年8月，英文檢索詞“dry eye/dry eye disease/dry eye syndrome” “diquafosol sodium/diquafosol Tetrasodium”和中文檢索詞“干眼癥/干眼/干眼綜合征”“地夸磷索鈉/地夸磷索四鈉”，同時使用自由詞檢索和主題詞檢索，遵循PICO原則，收集DQS治療干眼的國內(nèi)外隨機對照研究或回顧性研究。

1.2 文獻納排標準

納入標準：(1)隨機對照或回顧性研究；(2)研究對象為干眼患者；(3)治療措施為地夸磷索鈉滴眼液；(4)結(jié)局指標為有效率，次要指標為安全性或不良反應(yīng)發(fā)生率。

排除標準：(1)文獻類型為個案報道、基礎(chǔ)研究、綜述、會議研究；(2)納入病患<30人；(3)干預措施分析將DQS作為對照組；(4)重復發(fā)表文獻、同一批患者資料或無詳細數(shù)據(jù)研究文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評鑒

考慮到證據(jù)強度，需要完成文獻質(zhì)量評鑒，并納入證據(jù)強度較高、相關(guān)性較高的文獻。由兩名研究者獨立篩選文獻，并完成文獻內(nèi)容提取及交叉核對；若存在意見分歧，則與第三方協(xié)商共同解決。評鑒及數(shù)據(jù)提取流程如下：(1)按統(tǒng)一資料提取表提取原始文獻資料：包括作者名、發(fā)表年份、病例數(shù)、患者特征、干預措施、結(jié)局指標等；(2)文獻質(zhì)量評鑒：工具選擇Cochrane Handbook 5.1評價標準完成偏倚風險評價，并交叉核對結(jié)果。內(nèi)容包括內(nèi)在及外在真實性、影響結(jié)果解釋因素三個維度，具體細分為隨機分配方案、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整、選擇性報告結(jié)果及無其他偏倚六個項目，每個項目均為三級：是(低風險)、不清楚、否(高風險)。

1.4統(tǒng)計學方法

采用Cochrane中的Review Manager5.3軟件完成Meta分析。二分類變量資料采用OR及95%CI，連續(xù)變量資料選用標準化均數(shù)差(SMD)及95%CI，P<0.05表明差異有統(tǒng)計學意義。異質(zhì)性檢驗采用Q和I2檢驗，當P>0.1，χ2≤50%時，表明不具有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之表明具有統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析。

2 研究結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索出345篇文獻，使用EndNote X9軟件去除重復文獻獲得72篇；瀏覽文獻題目和摘要，初篩排除25篇。獲取納入的47篇文獻，閱讀全文，并采用文獻質(zhì)量評鑒內(nèi)容，提取相關(guān)信息，剔除不符合標準的文獻。根據(jù)納排標準，剔除相關(guān)文獻后，最終符合標準的共6篇文獻[1-10]。

2.2 納入文獻特征與偏倚風險評價結(jié)果

6項研究共納入干眼患者989例。納入研究的基本特征見表1。納入文獻中5篇中文文獻[1-5]，1篇英文文獻[6]，其中1篇隨機序列產(chǎn)生方式為高風險[2]，其余文獻在研究對象實施盲法、結(jié)局完整性、選擇性報告可能、其他偏倚方面均為低風險或不清楚。結(jié)果見表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 偏倚風險評價結(jié)果

療效指標：①臨床療效；②眼表疾病指數(shù)(OSDI)；③淚膜破裂時間(BUT)；④基礎(chǔ)淚液分泌試驗(SIt)；⑤淚河高度(TMH)；⑥角膜熒光素染色(CFS)；⑦安全性(包括不良反應(yīng)及并發(fā)癥)；⑧日常生活問卷；⑨標準干眼癥狀評估；⑩淚膜客觀散射指數(shù)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性

2項研究[1,4]報道了臨床有效率，其異質(zhì)性分析顯示無異質(zhì)性(I2=24%，P=0.47)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta研究結(jié)果顯示，DQS治療組患者總有效率(95.6%、95%)高于對照組(81.7%、60%)(P<0.05)。

2.3.2安全性

4項研究提到了不良反應(yīng)或并發(fā)癥[2-3,5-6]，其異質(zhì)性分析顯示無異質(zhì)性(I2=26%，P=0.49)，采用固定效應(yīng)模型分析。其中1篇顯示[2]，DQS治療出現(xiàn)短暫結(jié)膜充血；另1篇顯示[3]，兩組均未發(fā)生嚴重并發(fā)癥，并發(fā)癥事件包括眼癢、刺痛、結(jié)膜充血、眼黏性分泌物。1項研究報道[5]，常見不良反應(yīng)為眼部刺激，且為輕度。另1項研究報道[6]，DQS治療組患者不良反應(yīng)率為26.4%，其中不良反應(yīng)包括眼部刺激、眼部分泌物、眼痛、異物感、結(jié)膜充血、眼睛瘙癢、眼部不適分別為2.8%、6.3%、1.4%、2.8%、1.4%、1.4%、1.4%。Meta分析結(jié)果顯示: 兩組不良反應(yīng)或并發(fā)癥發(fā)生率對比無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

干眼發(fā)病機制較為復雜，可能與眼表、主淚腺及神經(jīng)連接等破壞淚液完整性及功能存在密切聯(lián)系；且年齡、職業(yè)、眼部疾病史、每日持續(xù)用眼時間等均為干眼發(fā)病主要因素。隨著工作及娛樂方式轉(zhuǎn)變，大眾每日持續(xù)用眼時間大幅度提高，眼部疲勞、眼球濕潤度降低等，使得干眼患病率居高不下。一旦患病，將可能對患者日常生活、學習及工作質(zhì)量造成嚴重影響。而滴眼液治療為該類型患者最理想的治療策略，可以有效緩解干眼癥狀，改善病理特征。但目前滴眼液類型較多，且不同滴眼液治療靶點、臨床療效及安全性存在較大差異，仍需對特定滴眼液有效性及安全性做進一步分析。目前，P2Y2受體激動劑在干眼治療中的有效性及安全性獲得諸多認可。DQS為干眼治療新藥物，其藥理作用是通過激動結(jié)膜杯狀細胞膜及上皮細胞膜中P2Y2受體，提高細胞內(nèi)鈣離子濃度，激活氯離子通道，促進液體跨濃度梯度轉(zhuǎn)運，繼而加速細胞黏蛋白及水液分泌，維持淚膜穩(wěn)定性，改善干眼癥狀。近年來DQS在干眼患者治療中應(yīng)用較為廣泛，可以增強杯狀細胞的粘蛋白分泌，促進淚膜穩(wěn)定性提高和眼表的水合作用。

本文納入文獻的Meta分析結(jié)果顯示，2項研究[1,4]報道了臨床有效率，DQS治療組患者總有效率高于對照組(P<0.05)。4項研究提到了不良反應(yīng)或并發(fā)癥[2-3,5-6]，DQS治療常見不良反應(yīng)包括眼部刺激、眼部分泌物、眼痛、異物感、結(jié)膜充血、眼睛瘙癢、眼部不適，而兩組不良反應(yīng)或并發(fā)癥發(fā)生率對比無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。說明DQS治療效果良好，且安全性較高。本研究Meta分析仍存在不足 ：①總體納入文獻、病例數(shù)均較少，方法學質(zhì)量仍有待提高；②納入研究評估干眼用藥過程中不良反應(yīng)事件較多，且無統(tǒng)一評價指標；③CFS數(shù)據(jù)合成時， I2>50%，異質(zhì)性較大，采用了隨機效應(yīng)的模型；仍需多中心、大樣本研究證實。

綜上所述，當前證據(jù)表明，DQS應(yīng)用于干眼患者中有效率較高，且未見嚴重不良反應(yīng)或并發(fā)癥，安全性較高。但受納入研究數(shù)量、質(zhì)量限制，上述結(jié)論仍需要得到更多高質(zhì)量研究進一步驗證。