精準腹膜后淋巴化療在婦科惡性腫瘤治療中的應用＊

王睿梅，駱秀花，毛 鵬，郭 煒

（甘肅省武威醫(yī)學科學院，甘肅 武威 733000）

婦科惡性腫瘤淋巴結轉移率高，尤其分期較晚的患者，目前徹底切除淋巴結是其手術治療的一個重要組成部分，但徹底切除淋巴結手術創(chuàng)傷大、術后并發(fā)癥多，還影響患者的免疫功能。本研究以甘肅省武威醫(yī)學科學院收治的40例婦科惡性腫瘤患者為研究對象，旨在比較不同方案治療術后腹膜后淋巴結的臨床療效差異，以期尋找一種更好的腹膜后淋巴結治療方案，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集甘肅省武威醫(yī)學科學院2017年1月—2020年1月就診的婦科惡性腫瘤患者40例（表1）。入選標準：子宮頸癌選擇分期為Ia2—IIa期；卵巢癌選擇病理類型為上皮性癌；子宮內膜癌選擇病理類型為子宮內膜樣腺癌和漿液性癌，所有患者均經手術病理確診，按國際婦產科聯(lián)合會（FIGO）分期。治療前均行婦科檢查、B超及盆腔磁共振成像（MIR）計算機體層攝影術（CT）及腫瘤標志物等檢查。簽署知情同意書。查心肺肝腎功等無明顯異常。

表1 病歷資料

子宮內膜癌共16例，其中14例為子宮內膜樣腺癌，2例為漿液性腺癌（II期）。中分化6例，高分化8例，Ia期12例，II期4例，年齡47～69歲，平均年齡56.87歲，8例合并高血壓，其中3例同時合并糖尿病。子宮內膜患者中1例患者68歲，系子宮內膜高級別漿液性腺癌II期合并宮頸鱗癌Ia1期，因合并高血壓、肺心病、右心功能不全及慢阻肺等，未行系統(tǒng)性淋巴結清掃術，作為觀察對象。

子宮頸癌共20例（其中3例術前分期為IIa2期，且經過1～3呈的新輔助化療，術后分期均為IIIc1期），鱗狀細胞癌18例，腺癌1例，腺鱗癌1例，Ib1期7例，Ib2期6例，IIa2期4例，IIIc1期3例。年齡38～63歲，平均年齡52.05歲。1例患者52歲，系殘端子宮頸腺磷癌（腺癌占90%，鱗癌占10%），術后因切口局部長久（4月）無法愈合，作為觀察對象。

卵巢癌4例，均為上皮性癌中的高級別漿液性腺癌，Ic期2例，IIIc期2例，年齡29～52歲，平均年齡43.5歲。

將40例患者分為2組（患同一種類型癌、分期及年齡相近、同一病理類型的患者配對為觀察組及對照組)：觀察組采用保留淋巴功能的惡性腫瘤根治術（術中放置盆腔腹膜外化療管，術后采用精準腹膜后淋巴化療）；對照組采用傳統(tǒng)的惡性腫瘤根治術（盆腹腔淋巴結清掃術）。所有患者均按規(guī)范行標準手術治療（除淋巴結處理方式有別），2組患者在手術類型方面無差異，具有可比性（其中III期子宮頸癌患者病理類型有別且隨訪時間短）。

1.2 方法

觀察組術中探查淋巴結并取增大淋巴結活檢，同時適當暴露并擴大各組淋巴結所在區(qū)域空間，手術結束前分別在左右側后腹膜髂血管分叉處稍上方（約5 cm）放置化療管一根，并將開口端指向腹主動脈側，左右各一根，將化療管周圍的腹膜后空間適當擴大以利藥液彌散，認真細致地關閉后腹膜以防藥液外滲，將化療管固定于腹壁。同時盆腔內放置橡膠引流管一根并固定于腹壁，以備引流和/或化療用。術后2～7 d內視患者恢復情況隔日1次行盆腔腹膜后淋巴化療，具體操作：將順鉑（70～80 mg/m2）或卡波（AUC：4～5）總劑量均分為3～4等分（或根據(jù)腫瘤個體化治療基因檢測報告選擇氟尿嘧啶每次300～500 mg+5%葡萄糖40～60 mL，隔日1次，共3次），然后加入生理鹽水40～60 mL緩慢注入術中放置的盆腔腹膜外化療管后夾閉化療管（左右各半量），囑患者平臥休息1～2 h，間隔3周后重復，總療程同靜膜化療療程數(shù)。術后待病理結果回報后做如下處理：（1）對于分期較早的患者，若對照組患者只需隨診則相應的觀察組患者行4～6次的盆腔腹膜后淋巴化療；若對照組患者需化療或放化療則相應的觀察組患者行盆腔腹膜后淋巴化療+靜脈和/或盆腹腔化療。（2）對于分期較晚的患者，對照組行化療和/或放化療，觀察組行盆腔腹膜后淋巴化療+靜脈和/或盆腹腔化療。

1.3 觀察指標

治療中觀察2組患者：術后盆腔淋巴液引流量、切口甲級愈合率、盆腔感染發(fā)生率、骨髓抑制及下肢淋巴水腫等術后并發(fā)癥發(fā)生情況。全部治療結束后隨診并評價療效，觀察2組患者：癥狀體征、腫瘤標志物變化、影像檢查提示的盆腹腔及腹膜后淋巴結情況、無瘤生存期、生活質量及復發(fā)轉移情況，并進行統(tǒng)計學分析。

1.4 統(tǒng)計學處理

統(tǒng)計學方法：所有統(tǒng)計分析均在SPSS 22.0統(tǒng)計軟件上進行，非正態(tài)分布資料用中位數(shù)M（范圍）表示，非正態(tài)分布采用秩和檢驗，率的比較采用卡方檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 術后療效對比

2組患者術后癥狀、體征及生活質量明顯改善，無復發(fā)轉移情況，觀察組及對照組平均無瘤生存期分別為：21月、21.25月，見表2。

表2 療效對比

2.2 術后恢復情況及并發(fā)癥發(fā)生情況

2組患者術后切口甲級愈合率及盆腔感染發(fā)生率無明顯差異（P>0.05），余并發(fā)癥2組均有顯著差異（P＜0.05），見表3。

表3 觀察組與對照組術后恢復情況及并發(fā)癥分析比較

2.3 2組患者無瘤生存分析

觀察組與對照組患者中位無瘤生存期（PFS）分別為：19月、23月，P=0.981>0.05，差異無統(tǒng)計學意義，見表4。

表4 觀察組與對照組無瘤生存分析

3 討論

目前，婦科惡性腫瘤患者的手術治療，徹底切除淋巴結是其重要的一個組成部分。對于分期較早的患者要求系統(tǒng)切除腹膜后淋巴結行全面分期手術，以便預測預后，指導下一步治療，但其對改善預后的價值存在爭議[1]。對于分期較晚的患者要求行腫瘤細胞減滅術和/或淋巴結活檢或僅切除腹膜后腫大的淋巴結[2]。由于淋巴轉移早期診斷困難，手術中探查也難以確定淋巴是否轉移。而由隱匿性淋巴系轉移而造成治療失敗的問題，越來越引起人們的關注[3]。影像檢查判斷淋巴轉移的敏感性：CT僅為43%，MRI為60%，正電子發(fā)射體層攝像術（PET-CT）為85.7%[4]，但是各種影像學檢查對轉移性淋巴結的診斷價值有限，且各有利弊[5]，不能準確指導對淋巴結的治療。因為不能準確了解淋巴是否轉移，所以淋巴處理仍然處于盲目、大量過治的階段。另外，淋巴結清掃術存在血管損傷、淋巴囊腫、下肢水腫、傷口愈合延遲等并發(fā)癥[6]。其中淋巴回流障礙導致的下肢淋巴水腫影響患者的生活質量[7]，尤其術后配合放化療的患者更明顯。術中出血和損傷更會降低機體的免疫功能。對于淋巴結轉移患者采用放射治療和/或化療均療效欠佳[8-9]。放療對淋巴鄰近器官和組織造成不可避免的放射性損傷，此種損傷是不可逆的并使免疫力下降。據(jù)相關研究，腫瘤的發(fā)生和免疫力下降密切相關，而淋巴系統(tǒng)是人體免疫功能的重要組成部分[10]。早期研究表明，淋巴結對腫瘤的播散起到屏障作用，因此腫瘤患者在治療過程中保護自身的免疫功能十分重要。有學者觀察到經腹腔注入抗癌藥物能引起腹膜后淋巴結不同程度的變性壞死，但全身化療或腹腔化療到達淋巴結的藥物劑量很少，對淋巴結轉移癌作用很小[11-14]，相關研究[15-19]已證實腹膜后化療各組淋巴結和腹主動脈旁淋巴結內藥物含量濃度大于全身或腹腔用藥的10～100倍，且能維持較長時間的淋巴結內高濃度，對淋巴結中轉移癌的作用明顯，尤其是腹膜后反復給藥比單次給藥淋巴結內藥物濃度更高（20～110倍），更有利于殺滅淋巴結內轉移的癌細胞。但對于淋巴結沒有轉移的病例，化療不帶來傷害，可使淋巴細胞增生，提高免疫功能。藥物分布范圍內的組織器官和組織結構無明顯變性及壞死，腹膜后化療是安全的。腹膜后給藥藥物在血液中濃度極低且清除率快，呈現(xiàn)高效低毒，全身毒副反應少，這對于分期較早術后只需要行腹膜后淋巴化療的觀察組患者尤其明顯。

本研究在常規(guī)手術治療基礎上采用保留淋巴功能的惡性腫瘤根治術，結果顯示，2組患者癥狀體征明顯改善，術前升高的腫瘤標志物治療結束后均降至正常，治療結束后復查全腹部MR及胸部CT，均未見復發(fā)轉移病灶及腫大的淋巴結。因對照組患者術后并發(fā)癥較多，其近期生活質量較觀察組略有所下降，但遠期生活質量除發(fā)生下肢淋巴水腫的患者外，2組患者均明顯改善。對照組發(fā)生下肢淋巴水腫的患者因下肢中-重度水腫達2～3 a之久，嚴重影響患者的生活質量。對照組患者因術后并發(fā)癥，觀察組患者因術后行后腹膜灌注化療，故2組患者住院天數(shù)無明顯差異。觀察組與對照組患者中位無瘤生存期（PFS）分別為：19月、23月，（P=0.981>0.05）差異無統(tǒng)計學意義。提示對于有淋巴結轉移的婦科惡性腫瘤患者的治療，采用腹膜后途徑重復給藥化療的療效，與盆腹腔淋巴結徹底清掃術接近，術后并發(fā)癥明顯減少，生活質量明顯改善。鑒于腹膜后化療對淋巴結沒有轉移的病例不會帶來傷害，因此對于早期、低危患者選擇性切除腫大、可疑的淋巴結后置管行后腹膜淋巴化療，不失為一種安全有效的治療方案。但對于中晚期、中高危患者，能否徹底的用后腹膜化療代替徹底地淋巴結清掃術，由于病例數(shù)少，觀察時間短，還需要進一步研究驗證。

綜上可知，采用腹膜后置管反復給藥淋巴化療的方法療效與盆腹腔淋巴結徹底清掃術接近，并發(fā)癥少，尤其適用于因技術所限無法進行淋巴結清掃術的基層醫(yī)院或無法耐受較大手術的合并癥患者，值得臨床借鑒并進一步研究驗證。