基于國家自然科學基金資助項目探討干燥綜合征研究現狀

郭子琳 唐曉頗▲ 周新堯 徐浩東 李延婷 張 依

1.中國中醫科學院廣安門醫院風濕病科，北京 100053；2.中國中醫科學院中藥研究所，北京 100700

干燥綜合征（sicca syndrome，SS）是一種以外分泌腺受累為主的慢性自身免疫病，臨床主要表現為口干、眼干[1]，1/3 以上患者伴隨并發癥和多系統損害，嚴重威脅患者的身心健康和生活質量[2]。流行病學資料顯示，SS 患病率為0.29%～0.77%，呈逐年上升趨勢，治療需求較大[3-4]。SS 起病隱匿，具體發病機制不明[5]，初期極易誤診漏診[6]，檢查手段有限愈發提升診斷難度[7]，現有對癥替代療法難以延緩病情進展，患者易產生焦慮抑郁情緒，依從性難以保證[8]，是風濕免疫領域的研究難點。國家自然科學基金（National Natural Science Foundation of China，NSFC）代表著國內頂尖研究水平，致力于培養優秀科研人才，為團隊提供重要的經費支持，推動國家科研體系和醫藥衛生建設的發展[9-11]。SS相關研究的開展和深入符合NSFC 發展目標和倡導理念[12]，通過分析資助情況，可在一定程度上反映本病的研究現狀和未來發展趨勢[13]，有效暴露臨床研究短板，為領域內工作者指明改進方向。本研究對2000—2021 年SS 領域NSFC 資助情況進行系統回顧，分析當前研究特點和不足之處，以期為后續選題申報及政策制定提供參考，進一步推動SS 臨床診療的發展。

1 資料與方法

1.1 資料來源和檢索策略

登錄NSFC 官方網站（http：//www.nsfc.gov.cn）及梅斯醫學（https：//www.medsci.cn）、Letpub（https：//www.letpub.com.cn）、科研者之家（https：//www.home-for-researchers.com）數據庫，全面檢索2000 年1 月至2021 年12 月所有標題、摘要或關鍵詞中包含SS 的資助項目，采集項目名稱、批準年份、資助類型、學科代碼、負責人、依托單位、資助經費、關鍵詞、成果轉化等信息，錄入Excel 2016 建立數據庫。考慮到歷年學科代碼有所調整，統一以《2021 年度國家自然科學基金項目指南》[14]版本為準，2020—2021 年資助項目信息未完全公示，申請代碼[15]、摘要及關鍵詞暫時空缺。

1.2 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行數據分析。計數資料以頻數和百分率表示；資助情況用GraphPad Prism 8.0.2軟件繪圖展示；將已公示的項目關鍵詞導入BDP 數據分析平臺[16]（https：//me.bdp.cn/index.html），繪制“詞云”圖。

2 結果

2.1 2000—2021 年NSFC 資助的SS 課題類型

2000—2021 年NSFC 資助的SS 課題88 項，總金額3 309 萬元，包含面上項目、青年科學基金項目、地區科學基金項目和應急管理項目4 種類型。見表1。

表1 2000—2021 年NSFC 資助的SS 課題類型

2.2 2000—2021 年NSFC 資助的SS 課題趨勢

2003 年SS 領域第一次獲得NSFC 資助，此后資助項目數和經費雖有波動，但總體呈上升趨勢，并于2018 年達到頂峰。資助項目數以2008 年為節點，自此每年均有研究獲得立項；資助經費以2012 年為節點，之后顯著增加，并保持每年≥100 萬元的支持力度。見圖1～2。

圖1 2000—2021 年干燥綜合征資助項目數量

圖2 2000—2021 年干燥綜合征資助項目金額

2.3 2010—2019 年NSFC 資助三種風濕免疫病比較

將2010—2019 年NSFC 資助的類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）項目與SS 進行比較可以看出，SS 資助項目數、金額及成果轉化情況均不及其他兩種疾病，但中醫學及中西醫結合方向的資助比例并不遜色。見表2～3。

表2 2010—2019 年NSFC 資助的三種風濕免疫病

表3 2010—2019 年NSFC 資助的三種風濕免疫病成果轉化情況比較

2.4 2000—2021 年NSFC 資助的SS 課題依托單位

獲得資助的SS 項目來自40 所不同的依托單位，包括高等院校（33 所，82.50%）、醫院（4 所，10.00%）和研究院（3 所，7.50%）。立項≥3 次的11 所依托單位中，北京大學的立項數目及經費均居于領先地位，反映出其在SS 領域的深厚科研底蘊。見圖3。

圖3 立項≥3 次的依托單位情況

2.5 2000—2021 年SS 資助項目一級學科代碼情況

已公示的SS 資助項目歸屬于【H】醫學科學部（68 項，77.27%）或【C】生命科學部（6 項，6.82%）。作為NSFC 項目申報和分類評審管理客觀依據的學科代碼則趨于多樣，共覆蓋7 個一級學科和14 個二級學科，資助數目及金額前三位均為H11（醫學免疫學）、H31（中醫學）和C08（免疫學）。見表4。

表4 2000—2021 年SS 資助項目一級學科代碼情況

2.6 2000—2021 年NSFC 資助的SS 課題項目關鍵詞

SS 課題研究方向廣泛，切入角度多樣，關鍵詞重復率較低，高頻詞條為細胞、細胞因子、通路，提示細胞分子水平研究穩居領域內熱點地位。其中細胞研究以T、B 淋巴細胞亞群為主，細胞因子研究重點圍繞白細胞介素、干擾素及細胞活化因子，涉及HMGB1-TLR4、NF-κB、PD-1/PD-L1、STATs、TLR-IFN-BAFF、Unc5cl 等炎癥信號通路。中西醫結合方向頗受NSFC青睞，資助方向側重于中醫藥改善SS 的分子機制研究。見圖4。

圖4 2000—2021 年NSFC 資助的SS 課題項目關鍵詞詞云圖

3 討論

3.1 NSFC 資助意義重大，學研結合模式優勢凸顯

SS 資助數目和金額的上升顯示出國家關注度的提升和對研究價值的肯定。面上項目資助重點常為兼具臨床需求和創新領域內的主流方向，負責人大多具備豐富的研究經驗和較高的學歷職稱。2017 年起，青年科學基金涌現，資助數首次超過面上項目，并于次年翻倍增長。青年科學基金項目和面上項目代表了成長型和穩定型兩個層次[17]，北京大學青年科學基金項目和面上項目比例接近1∶1，反映出對青年科研人員培養的重視。何菁、周煒曾分獲5 次和3 次資助，資助類型均由青年科學基金項目轉為面上項目，生動展示了科研學者的成長過程，也驗證了青年科學基金項目在年輕人才后續研究和績效提升中的重要作用[18]。

高校與臨床、科研機構協作可實現資源共享，大大降低人力、物力成本。多次獲得立項的依托單位實際上以高校及其附屬醫院或研究所為主，展現出學研結合模式的優越性，也提示后續申報者應積極與醫院和具備條件的實驗室合作，以提高資助率。

分析項目關鍵詞可呈現領域內熱點，進而預測未來發展態勢[19]。關鍵詞重復率低反映出SS 科研工作尚處于探索階段，具有較廣闊的提升空間。歷年資助方向總體聚焦基礎研究，從細胞、蛋白、通路、基因、代謝多維度深挖發病機制，旨在探尋更具針對性的診療方案。中西醫結合研究始終占據一席之地，重點著眼于中藥調控的物質基礎，潛力不可小覷。

3.2 臨床科研滯后，亟須學科交叉協同創新

SS 作為患病率僅次于RA 的自身免疫病，臨床療效和預后不盡如人意，然而當前科研進度與如此嚴峻形勢難以匹配[20]。2003 年首個SS 項目獲得NSFC 垂青，已落后于其他風濕免疫病，立項數目、金額和成果轉化更是與RA、SLE 相差4～8 倍。盡管近年來關注度有所提升，但相關研究仍處于起步階段、始終圍繞熱點但科學屬性單一、忽略創新性和多學科交叉亦是事實。反觀RA 和SLE 資助項目，研究團隊體系成熟，切入角度豐富多元，創新思路層出不窮，兼顧多個受累器官，同時研究方案中積極融入前沿技術，自然更易受到評審專家的青睞。為改善現狀，國家需加大對SS 科研的重視程度和支持力度，鼓勵推廣學研結合模式。申報者除密切關注NSFC 改革動態及熱點問題，還應在可行前提下推陳出新，積極與其他團隊協作，以期完成大樣本、多中心、隨機對照的臨床研究。SS 多系統損害的特性使得學科交叉成為必然選擇，后續宜積極融合各學科特長，充分滲透現代科技手段，促進多領域協同發展。

3.3 中醫優勢未完全體現，缺乏指南共識及大數據引領

路志正教授首提SS 中醫病名“燥痹”，總結病機為氣陰虧虛、津枯液涸，治宜益氣養陰、潤燥生津，同時兼運四旁[21]，后續研究證實中醫藥治療SS 效果顯著[22-23]。筆者團隊曾對630 例SS 患者進行多中心調查，結果表明患者對中醫藥療法有較高的信任及接受度[24]。但當前資助集中在醫學免疫方向，中醫優勢并未充分挖掘，經典解讀和證型研究更猶如大海撈針。《2020 年度國家自然科學基金項目指南》[25]公開鼓勵中醫經典傳承、發展和創新性探索，由此推測中醫藥療法的介入是患者、研究者和評審專家的共識。辨證論治不僅是中醫與現代醫學的重要分界線，也是其歷經時代變遷卻保持生機的秘訣[26]。中醫科研假說提出應秉承“病證結合”核心思想，切忌“以西律中”，一味追求現代熱點；研究開展應以詮釋經典內涵為根本，以中醫理法方藥與領域內熱點有機結合為思路，發揮團隊優勢，揚長避短。

SS 中醫證候復雜、標準不一，研究方法和觀察指標缺乏規范，病因病理實質不明，嚴重限制成果產出。中醫內服外治法雙向調節、整體起效等作用途徑較為抽象，一時難以用西醫思維解釋，種種因素限制了NSFC 資助率的提升。當前形勢亟須規范的證候標準和診療方案指導，嚴格統一的中醫科研體系更易博得評審專家的認可，因此，SS 中醫病證結合診療指南宜提上日程。高質量臨床醫案和名家特色診療思路的匯總，則可構建大數據平臺實現。

4 結語

NSFC 代表著國內研究的前沿水平，SS 作為風濕免疫領域的難治性疾病，中醫藥療法以全面縝密的思維模式和治療理念脫穎而出。借助NSFC 支持發揮中醫藥獨特優勢，加強臨床基礎研究，是改善SS 診療現狀的高效手段。重視指南共識和大數據平臺的價值，是規范診療思路，博采名家眾長的必然選擇。希望研究者們把握機遇、迎接挑戰，充分整合中西醫精華，開展理論和方法的創新性探索，借助現代化技術，進一步豐富SS 的科學內涵。