基于數據挖掘探討中醫外治法預防病毒性肺炎的用藥規律

關媛媛 郝 陽 王泓午 田春穎 孫 璇 王東軍 田之魁

(1 天津中醫藥大學研究生院，天津,301617; 2 天津市第一中心醫院中醫科,天津,300270; 3 天津中醫藥大學健康科學與工程學院，天津,301617)

病毒性肺炎是由病毒引起的下呼吸系統疾病，具有高致病性、傳染性、流行性，多發于冬春季節，傳播途徑為通過空氣飛沫或氣溶膠傳播，可呈散發或暴發，癥狀多見發熱、咳嗽、咯痰、喘憋，乏力、四肢酸痛等癥狀[1]。根據患者年齡、慢性基礎疾病、病毒種類不同病情輕重表現不同，老年人并且有慢性心肺功能障礙的人群病情表現較危重[2]。傳染性極強的病毒性肺炎如果防控不及時會對社會的安定及經濟發展造成重大影響，并構成重大的公共衛生事件。中醫學將本病歸于疫病范疇，預防疫病思想最早見于《周易·下經·既濟卦》中“君子以思患而豫防之”[3]。中醫對疾病的預防思想有悠久的歷史，積累了具有中醫特色的豐富經驗與治療方法。其中中醫外治法是中醫學治療疫病一種獨具特色的治療方法，它可以通過在人體體表、孔竅、穴位施以相應藥物，調節機體功能來治療五臟六腑的疾病[4]。中醫外治法具有簡、便、效、廉，不良反應少等特色，因而廣泛應用于疫病防治。針對中醫外治法具有預防相關疾病，調節臟腑功能，特別是對病毒性肺炎的預防作用[5-6]，本研究搜集公開發行期刊文獻用于預防病毒性肺炎或疫病和各地政府部門、中醫院、學術流派、名醫經驗應用于新型冠狀病毒肺炎的中醫外治方，運用關聯規則分析方法對文獻數據進行挖掘，以探索出中醫外治方在病毒肺炎上預防核心用藥及配伍規律特點，為新型冠狀病毒肺炎中醫外治方篩選、合理組方提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻數據來源 對國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國醫學生物文獻數據庫(China Biology Medicine Database，CBM)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database，CCD)、EMBASE(Excerpt Medica Database)、Pubmed數據庫進行主題詞檢索。

1.2 檢索策略 檢索式為“疫病”或“病毒性肺炎”或“疫癘”或“抗病毒”并且“中醫外治”，“flu OR antiviral”AND“External treatment of Chinese medicine”檢索時間為建庫至2020年2月。我國各地區、衛健委、中醫藥管理局、中醫院、學術流派、名醫經驗中中醫藥新型冠狀病毒性肺炎干預方案中涉及中藥外治法的預防方。

1.3 納入標準 選取采用中醫外治法對病毒性肺炎和針對抗病毒進行臨床研究的期刊、會議和學位論文；并且檢索新型冠狀病毒肺炎2019年12月31日至2020年2月18日，若其內容雷同或經判斷為同一研究者，選擇文獻資料較完整和全面中醫外治方組成明確的文獻，中藥名稱符合2006年出版的《中藥大辭典》中命名，或者在新世紀規劃教材《中藥學》中可檢索;其中藥功效明確或臨床允許使用。

1.4 排除標準 文獻研究類型為綜述類或非醫療衛生研究類，如文摘、科普類等；主要研究中醫外治法應用于非病毒感染者；外治方中藥物名稱在《中藥學》或2006年出版的《中藥大辭典》中無法查詢。

1.5 數據的標準化與數據庫建立

1.5.1 數據庫的建立 對納入文獻中中醫外治中藥使用Excel錄入并建立數據庫，應用軟件SPSS.22.0、IBM SPSS Modeler 18對數據進行描述性分析、關聯規則及聚類分析。

1.5.2 數據庫的規范 對文獻中中藥名稱按照《中藥大辭典》和《中藥學》進行規范化合并，如艾草、艾蒿。統一中藥名為艾葉。

1.6 數據分析

1.6.1 描述性統計 使用Excel 2010對中醫外治中藥組成、使用方法、中藥性味歸經進行描述性統計。2人分別單獨進行數據錄入，如產生分歧由上一級人員進行決斷。使用SPSS 22.0對所用文獻中中醫外治方的中藥頻次進行統計。

1.6.2 關聯規則 對Excel數據庫中數據進行頻次分析，將藥物使用頻次較高的藥物應用IBM SPSS Modeler 18進行關聯規則分析。關聯規則屬于無監督的機器學習方法廣泛用于知識發現，在中醫藥研究中較為適宜。選取Apriori算法(挖掘布爾關聯規則頻繁項集的算法)，最低支持度設置為10%，最小置信度80%，最大前項為5，進行二階、三階中藥關聯規則分析。

1.6.3 聚類分析 為探索數據的內部結構，并具有全面性和客觀性，將分析對象的集合分組為由相似的多個對象組成的分類進行分析，應用SPSS 22.0軟件對頻數≥6的14味中藥進行聚類分析。

2 結果

2.1 中醫外治方篩選結果及納入藥物分析 共檢索到CNKI 47篇、CCD 107篇、CSPD 341篇、CBM 32篇、EMBASE(embase.com)0篇、Pubmed 1篇。將所有文獻納入數據庫進行合并，經查重后余142篇，按照本文的納入和排除標準剔除數據文獻78篇，綜述、文摘、科普類18篇，其中24個省、自治區和直轄市相關部門先后發表了新型冠狀病毒感染肺炎中醫藥防治方案。其中3省(河北、甘肅、福建)依據本地的實際情況制定了相關中醫外治方，3位專家提出新型冠狀病毒疫情預防中醫外治法個人見解[7]。最終得到45首中醫外治方進行數據研究。

2.2 藥物頻次統計 在45首納入的中醫外治方中，共使用藥物64味，其中出現頻次最高的14味藥物包括藿香、艾葉、蒼術、冰片、佩蘭、山柰、薄荷、薄荷、肉桂、荊芥、雄黃、白芷、防風、金銀花、茴香。排在前2位的藥物分別是藿香、艾葉，分別使用28次與21次。見表1。

表1 藥物頻次(≥6)

2.3 藥物聚類分析 最終選取2類藥物，Ⅰ類肉桂、山柰、艾葉、蒼術、藿香；Ⅱ類薄荷、佩蘭、防風、金銀花、白芷、雄黃、茴香、荊芥、冰片。見圖2。

圖1 中醫外治法預防病毒性肺炎藥物聚類分析

2.4 藥物關聯規則分析 關聯規則網絡分析顯示，關系配伍較強的有白芷-防風-雄黃和金銀花-白芷-荊芥。二階關聯規則發現共有14個，按支持度從高到低排序，最高的是藿香→艾葉，顯示支持度為46.667%，置信度為85.714%。見圖2。對支持度排序前14的藥對進行描述統計見表2。三階關聯規則共34個，同樣按支持度從高到低排，最高的是山柰→肉桂+艾葉，其支持度為26.667%，置信度為83.333%。支持度排序為前20的結果見表3。

圖2 高頻藥物關聯規則網絡

表2 高頻藥物二階關聯規則(%)

3 討論

常見引發病毒性肺炎的病毒有呼吸道合胞病毒、腺病毒、甲型和乙型流感病毒、嚴重急性呼吸綜合征病毒、中東呼吸綜合征病毒、還有近期引發全球性公共衛生事件的2019新型冠狀病毒[8]。它們具有的特征，如傳染性強、從傳染源到宿主之間可以有多種途徑傳播，如空氣傳播、直接接觸傳播和間接接觸傳播等，易感因素多樣化、四季均可發病，冬春季節多見，西醫缺乏特效藥，疫苗的接種可以有效降低發病率、死亡率，對預防流感有著重要意義，但由于病毒易產生變異，使疫苗普及產生極大制約因素。病毒感染人體后,可以誘發細胞因子風暴,導致全身炎癥反應,嚴重者可出現急性呼吸窘迫綜合征、休克或多臟器功能衰竭,后續引起的肝損害、心肌損害、腎損害往往影響患者預后[9]。

預防思想是中醫學的精髓，中醫藥預防病毒感染性疾病歷史久遠，《黃帝內經》從整體觀出發，提出“圣人不治已病治未病”，突出預防為主的思想[10]。《備急千金要方》中載有赤小豆丸方、雄黃散、太乙流金散等多個防疫藥方[11]。現代研究發現中醫藥預防病毒性肺炎的臨床療效得到肯定，同時在臨床上也得到了一定的推廣[12-14]。本研究對中醫外治法預防病毒性肺炎的研究進行分析，發現現代中醫外治法預防病毒性肺炎使用方法多采用佩戴香囊、熏蒸法，應用藥物主要以芳香辛散、辟穢解毒為主。納入中藥外治法中藥組成出現頻次最高的14味藥物有藿香、艾葉、蒼術、冰片、佩蘭、山柰、薄荷、肉桂、荊芥、雄黃、白芷、防風、金銀花、茴香。從高頻藥物可知中醫在預防病毒性肺炎主要從辟穢除濕，解表清熱入手，對高頻藥物進行聚類分析能夠發現數據的內部結構，具有全面性和客觀性的特征。結合中醫治未病理論和病毒性肺炎，最終將挖掘結果分為2個類方。其中Ⅰ類為芳香開竅、辟穢解毒、鎮心安神類藥物，Ⅱ類為解表清熱、除濕祛痰類藥物。綜合以上2類藥物的特性，中醫外治法在預防病毒性肺炎上重視“天地人”整體觀念，注重表里分傳、六經傳變規律，肉桂、山柰、艾葉、蒼術、藿香、茴香歸脾、胃經，薄荷、佩蘭、防風、金銀花、白芷、雄黃、荊芥、冰片歸肺經。所以從藥物歸經上來說是以肺經為主，同時重視脾胃兩經。可以看出中醫學對病毒性肺炎的認識不斷深入，使用芳香祛穢藥物驅除病邪，保護人體正氣；同時應用藥物芳香化濁功效，散寒燥濕作用，運化中焦，祛濕。入肺經，宣發肅降，調暢氣機，調和營衛，固護衛氣，使邪不可干。諸藥共用，芳香辟穢化濁，燥濕除濕，充分體現對疫癘邪氣夾濕病邪的預防作用。

對高頻中醫外治藥物進行二階和三階的關聯規則分析探究藥物配伍規律，發現中醫外治方預防病毒性肺炎中的常用藥對和角藥。從二階關聯結果來看，支持度較高的藥對有藿香-艾葉、藿香-蒼術、艾葉-山柰、藿香-山柰、藿香-佩蘭。而在三階關聯規則結果中，支持度最高的前3項均為在肉桂-山柰的基礎上進行配伍，分別為藿香、艾葉，與二階關聯規則的結果一致。關聯規則結果提示，在預防病毒性肺炎中藥外治法藥物組成使用以山藿香、艾葉、蒼術、佩蘭、山柰、肉桂為主，再結合地域、氣候等因素加減藥物時臨床效果較好。現代藥理研究表明，藿香含有揮發油、黃酮、生物堿等化學成分，其主要含有的揮發油成分能有效抗炎、鎮痛、抗菌、調節免疫、抗病毒[15]。艾葉中萜類、黃酮、芳香酸(醛)類物質及蒼術、山柰、佩蘭中的揮發油成分對細菌、真菌和病毒均有明顯抑制作用[16-17]。病毒性肺炎病毒種類多樣，在軀體方面表現癥狀多樣，但其侵襲人體途徑明確[18]，使用中醫預防思想抵御病毒侵襲仍有藥物規律可循。

縱觀歷史古籍收錄的預防疫病外用方劑眾多，其代表性著作葛洪的《肘后備急方》運用麝香、雌黃、朱砂等為主的太乙流金方和虎頭殺鬼方、劉奎《松峰說疫》中避瘟丹、神圣避瘟丹、避瘟殺鬼丸等均是疫病外治預防代表方[19]，但受限于方中藥物毒性及安全性問題，未在現代臨床應用。中醫外治疫病劑型多樣，多見懸掛、佩戴、燒熏、點眼、塞鼻、取嚏、吹藥、洗浴、涂搽等[20]，中醫外治方法對于預防病毒性肺炎、阻斷病毒傳播應用具有前景廣闊，有利于打破臨證用藥格局，探索多種抗病防病方法，提升對突發公共衛生事件應對能力，使中醫學在現代疫情中得到充分發揮，普及到個人、家庭、社區，從基層共筑防疫防線。