中藥飲片治療乳腺癌的用藥規律

方 麗 朱曉丹 鮑 靜 袁曉航 胡敏敏

(1 無錫市中醫醫院藥學部，無錫，214000；2 無錫市中醫醫院腫瘤科，無錫，214000)

全球前10種常見癌癥中，乳腺癌新增病例排列第2位，死亡人數中排列第5位[1]。在我國，乳腺癌在前10位惡性腫瘤發病中排名第5位，年齡結構呈年輕化趨勢[2]。當今社會癌癥治療理念是以患者為中心、謀求最好的生命質量。中醫治療則強調整體觀念，以減輕患者癥狀、痛苦，改善生命質量、延長生命，帶瘤生存。中藥能顯著抑制乳腺癌生長、防止腫瘤復發轉移、逆轉耐藥性、調節免疫功能及防治腫瘤治療藥物所致的不良反應[3-8]。因此，接受中醫藥治療癌癥的患者顯著增加。中醫藥治療是我院腫瘤科重要的治療手段之一。本研究中醫藥治療的乳腺癌患者中藥處方的用藥規律，以期為臨床應用提供啟示。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 查閱醫院信息系統(Hospital Information System，HIS)，選取2017年1月1日至2019年12月31日無錫市中醫醫院腫瘤門診使用中藥飲片治療乳腺癌的患者處方，共篩選出有效處方2 569張。

1.2 納入標準 臨床診斷明確為乳腺癌；乳腺癌患者的年齡、性別、腫瘤分析、病理分型不限；中藥湯劑內服；處方信息完整，有明確的藥物組成及劑量。

1.3 排除標準 處方僅為中成藥或外用藥；重復處方；膏方處方。

1.4 數據規范與數據庫的建立 將中藥根據《中藥學》進行分類；將中藥名稱根據2015版《中華人民共和國藥典》與《中藥大辭典》進行規范統一；同種中藥通過不同炮制方法所得者區別錄入；運用SQL軟件建立數據庫。

1.5 數據分析 本研究運用SQL軟件進行數據統計分析，統計患者的年齡、性別、中藥飲片使用頻次、頻率。運用IBM SPSS Statistics 21軟件對高頻次藥物進行聚類分析及因子分析。聚類分析圖中橫軸代表藥味之間的距離，縱軸表示相應的中藥變量，根據距離遠近判斷中藥集群同質性關系。經KMO統計量=0.838，球形檢驗Approx.Chi-Square=7 590.63，df=300單側P等于0.000，可知各中藥取值之間有依賴性，且適用于因子分析。設置特征值大于1。通過因子分析，應用少數公因子描述多個指標間的關系。

2 結果

2.1 乳腺癌患者年齡及性別分布 2 569張處方中男25例(0.97%)，女2 544例(99.03%)。40歲及以下118例(4.59%)；41～50歲589例(22.93%)；51～60歲864例(33.63%)；61～70歲730例(28.42%)；71～80歲219例(8.52%)；81歲以上49例(1.91%)。

2.2 治療腫瘤常用中藥飲片用藥頻次及用量統計 對2 569張中藥飲片處方中398種中藥飲片進行用藥頻次及用量分析。由于甘草調和諸藥，統計頻次時將甘草除外。品種依次是炒白術、陳皮、茯苓、姜半夏、煅牡蠣。見表1。用藥頻次高的藥物主要是補虛藥和清熱藥。見表2。

表1 乳腺癌中藥處方使用頻次前50位中藥排序

2.3 處方高頻中藥因子分析 碎石圖提示可提取7個公因子，累計貢獻率58.68。見圖1。將最小值設置為0.3，此時公因子情況見圖2。根據載荷系數大于0.3的原則，提出7組影響乳腺癌治療的不同藥物組合因子，提取結果見表4。如所示公因子在成分F1上載荷值由高到低為煅牡蠣(0.742)、煅龍骨(0.776)、酸棗仁(0.741)、蜜遠志(0.647)、牛膝(0.550)、片姜黃(0.510)、知母(0.498)、巴戟天(0.437)、合歡皮(0.417)、陳皮(0.334)。

表4 乳腺癌中藥處方公因子分析

圖1 乳腺癌中藥處方因子分析碎石圖

圖2 乳腺癌中藥處方因子分析旋轉載荷圖

2.4 處方高頻中藥聚類分析 對使用排名前25的高頻中藥進行聚類分析，得出樹狀聚類分析見圖3。樹狀圖中藥聚類關系大致歸為6類，C1：養心重鎮安神；C2：清熱養陰，活血化瘀；C3：解郁安神，活血補血；C4：清熱解毒、活血祛瘀；C5：益氣健脾、祛濕化痰；C6：清熱解毒、散結消腫。詳細藥物分組見表5。

表5 乳腺癌中藥處方聚類分析樹狀圖中藥分類

圖3 乳腺癌中藥處方聚類分析

表3 乳腺癌中藥處方藥物類別頻次

3 討論

3.1 年齡性別分布 本研究結果顯示，乳腺癌惡性腫瘤患者女性為主，40歲以下發病率較低，41歲以上開始快速上升，71歲以上發病率降低。考慮40～60歲年齡段的女性正處于雌激素分泌旺盛期，刺激乳腺細胞的不斷增殖，DNA復制過程中出現錯誤導致癌變[9]。

3.2 高頻藥物及功效分析 藥物使用頻率方面，炒白術、陳皮、茯苓、姜半夏、煅牡蠣排名前5位。白術是應用最多的一味，能健脾益氣、燥濕利水。現代藥理研究也佐證白術有抑制乳腺癌轉移增殖的作用[3]。陳皮能理氣健脾、燥濕化痰，研究表明陳皮對乳腺癌細胞的增殖及轉錄活性有抑制作用[10-11]，從而起到抗腫瘤的作用。茯苓利水滲濕、健脾、寧心。胡康等[12]從茯苓中成功分離出具有抑制乳腺癌細胞遷移的茯苓多糖;江薇[13]發現茯苓酸通過激活多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶誘導人乳腺癌細胞MDA-MB-231凋亡。

在藥物分類方面，補虛藥排名第1位(占總使用頻次21.18%)，清熱藥排名第2位(占總使用頻次18.42%)，化濕藥、化痰止咳藥、活血化瘀藥、理氣藥緊排其后。中醫認為乳腺癌發病以正氣虧虛為本，氣滯血瘀、痰凝毒滯為標[14]。故乳腺癌治療時補虛藥可以扶正固本，同時配以清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥等，達到扶正祛邪、延緩病情進展。

3.3 因子分析及聚類分析 醒脾開胃：《外科大成》載：“乳房屬足陽明胃經。”脾胃受損，氣血不暢，痰留瘀阻，日積成核，癌腫易生，踞于乳房，則成乳腺癌[15]。我院名老中醫趙景芳認為，患者乳腺癌患者的病機關節點是中焦脾胃，正邪交爭的關節點中，正虛者在于氣機失調，其邪實在于痰濕化生[16]。因此，治療上應著眼脾胃，調整氣機，祛濕化痰。因子分析結果：炒白術、陳皮、茯苓、姜半夏、煅牡蠣、茯神、炒白芍、黨參在F2上載荷最高，該組藥物由六君子湯加味而成，具有益氣健脾，行氣化痰的功效；炒白術、陳皮、炒白芍、片姜黃、浙貝母、防風、黃芩在F3上載荷最高，具有理氣健脾、清熱化痰的功效。聚類分析結果：C5炒白術、陳皮、姜半夏、茯苓，益氣健脾、祛濕化痰。乳腺癌治療時固護脾胃，脾胃功能逐漸加強，則氣血生化有源，疾病預后良好。

扶正祛邪：我院名老中醫尤建良教授認為惡性乳腺癌為惡毒蘊積所致，日久必生邪火，即所謂“痞積之處，必有伏陽”。所以清熱解毒藥為必用，同時配合臨床辨證應用[17]。聚類分析可知：C2知母、生地黃、牡丹皮，滋陰清熱、活血化瘀；C4片姜黃、蜜遠志、巴戟天、牛膝、防風、黃芩、浙貝母、川芎，補益肝腎、清熱解毒、活血祛瘀、安神C6夏枯草、半枝蓮，清熱解毒、散結消腫。現代研究報道，黃芩抑制乳腺癌轉移增殖、誘導乳腺癌細胞凋亡；牡丹皮(丹皮酚)、夏枯草、姜黃(姜黃素)等對乳腺癌具有明顯治療作用[3]。

疏肝理氣：中醫認為肝氣郁結，則可致氣血失調，痰氣凝結，日久則成核成巖，故易出現乳房病證[18-19]。乳腺癌患者知曉患病后難免會焦慮恐懼，手術、化療、內分泌治療等現代治療會使患者身心遭受雙重打擊，以致出現焦慮抑郁、失眠、心慌、乏力、消瘦等癥狀。同時內分泌治療也使患者出現性情急躁、汗出、失眠多夢等陰虛內熱證。乳腺癌患者以氣郁質、陰虛質2種體質多，是其主要體質類型[20]。聚類分析結果：C1煅牡蠣、煅龍骨、酸棗仁、茯神，養心益肝、重鎮、安神；C3合歡皮、黨參，補血活血、解郁安神。因子分析結果F1中煅牡蠣、煅龍骨、知母、巴戟天、陳皮、酸棗仁、牛膝、片姜黃、合歡皮、蜜遠志，諸藥合用，補腎虛、清虛熱、散肝郁、和脾胃、安神，共奏益腎柔肝、養血健脾、滋陰清熱、消腫抗癌之功。

綜上所述，本研究通過數據挖掘技術對乳腺癌患者中藥飲片的用藥進行分析，挖掘得到高頻藥物及潛在的遣方用藥規律。該用藥規律也反映了乳腺癌的發病與沖任失調、肝脾腎功能異常最為密切。因此，乳腺癌治療中治本以扶正補虛，疏肝補腎、益胃健脾，治標以清熱解毒、祛痰化痰、祛瘀通絡。本研究均來自我院腫瘤科，存在選擇性偏倚的影響。此外，本研究未對患者的治療效果進行客觀評價，在今后的工作中將結合臨床療效全面評估質優抗腫瘤中藥處方的組方規律。但本研究應用因子分析、聚類分析，對臨床經驗用藥治療的挖掘，促進臨床合理用藥有一定的參考。