表現(xiàn)為進(jìn)展性多發(fā)血管損傷的特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征1例報(bào)告

熊清芳，任 浩，周 慧，馮曉寧，劉杜先，鐘艷丹，楊永峰

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第二醫(yī)院)肝病科，南京 210003

1 病例資料

患者男性，27歲，職業(yè)：2009年—2010年從事小飾品加工工作(接觸膠水)、2010年—2015年從事文職工作、2016年至今為健身教練。主訴：間歇性跛行9年，腹脹3年于2019年3月1日就診，否認(rèn)服用土三七，否認(rèn)染發(fā)、膳食補(bǔ)充劑攝入，否認(rèn)健身過(guò)程中激素藥物食用，間斷乳清蛋白攝入。

患者9年前(2011年11月)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右腳大拇趾處破潰，伴有膿性分泌物，自行給予碘伏消毒，遷延半年后逐漸好轉(zhuǎn)，之后出現(xiàn)右小腿間歇性跛行，自覺(jué)足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱。2012年2月在杭州市某醫(yī)院復(fù)查右下肢動(dòng)脈彩超示右側(cè)腘動(dòng)脈閉塞，右側(cè)脛后動(dòng)脈附壁血栓形成，右側(cè)脛前動(dòng)脈下段閉塞可能，當(dāng)時(shí)未予以治療。2012年9月患者自覺(jué)右下肢發(fā)涼，間歇性跛行加重，在石家莊某醫(yī)院診斷為“血栓閉塞性脈管炎”，給予注射尿激酶以及改善微循環(huán)治療后癥狀有所改善，并口服阿司匹林腸溶片，1片/d，服藥半年后停藥。仍有右上、下肢隨季節(jié)變化的發(fā)涼，麻木感，自覺(jué)出現(xiàn)雙下肢肌肉的萎縮，無(wú)疼痛，破潰等表現(xiàn)。患者自2011年11月首次在杭州市某醫(yī)院檢查血常規(guī)提示W(wǎng)BC 11.4×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)絕對(duì)值2.56×109/L(正常值范圍0.05×109/L～0.5×109/L)，PLT 119×109/L；查抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)等自身免疫性抗體譜、免疫球蛋白、CRP均正常。之后多年隨訪均提示EOS增多，否認(rèn)寵物喂養(yǎng)史，查寄生蟲抗體譜未見(jiàn)異常，無(wú)咳嗽、皮疹等。2014年1月骨髓涂片示骨髓增生活躍至明顯活躍，粒紅比(3.05∶1)，EOS約占16%，巨系增生，PLT較易見(jiàn)，其他未見(jiàn)明顯異常；肝膽脾B超無(wú)異常，未予特殊處理。

3年前(2016年6月)患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹脹，口服多潘立酮后無(wú)改善。2018年4月在安徽省某醫(yī)院行腹部彩超示左肝體積明顯增大，右肝體積偏小，脾腫大，腹腔少量積液。上腹部CT平掃增強(qiáng)示：肝硬化、脾大，肝左葉代償性腫大，肝中靜脈及肝右靜脈正常結(jié)構(gòu)顯示不清，肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化不均。血常規(guī)：WBC 8.98×109/L，EOS 2.07×109/L，PLT 94×109/L；肝功能和凝血功能正常，抗核抗體(ANA)譜陰性。2018年9月—2019年1月在上海某醫(yī)院免疫科門診診斷：大動(dòng)脈炎，給予強(qiáng)的松10 mg 1次/d、羥氯奎0.2 g 1次/d等治療，服藥后EOS有所下降(由1.7×109/L下降至0.53×109/L)。現(xiàn)為求進(jìn)一步診治就診于本院。病程中，患者無(wú)發(fā)熱，無(wú)腹痛腹瀉，無(wú)變應(yīng)性鼻炎，無(wú)咳嗽咳痰、哮喘或濕疹等。否認(rèn)家族疾病史。體格檢查：神志清楚，全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，皮膚鞏膜無(wú)黃染，心肺無(wú)異常，腹平軟、無(wú)靜脈曲張，無(wú)壓痛及反跳痛，肝劍突下5 cm可觸及，脾臟肋下未觸及。右側(cè)橈動(dòng)脈搏動(dòng)減弱，雙下肢足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱，右側(cè)為甚，雙下肢肌肉萎縮，肌力、肌張力正常。

入院后檢查(1)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：WBC 5.48×109/L，EOS 0.62×109/L，RBC 5.04×1012/L，PLT 86×109/L；GGT 252 U/L,ALP 290 U/L；異常凝血酶原10 598 mAU/mL(參考值<40 mAU/mL)，余皆正常。(2)肝組織病理學(xué)：未見(jiàn)明顯肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞的損傷，未見(jiàn)明顯炎癥和纖維化，多個(gè)小葉可見(jiàn)肝竇擴(kuò)張充血(中央靜脈周圍為主)(圖1)。(3)病原學(xué)檢查：①感染相關(guān)性，寄生蟲抗體陰性，腸鏡檢查并行直腸黏膜活檢未找到寄生蟲卵。②過(guò)敏相關(guān)性，過(guò)敏原陰性。IgE、IgA等免疫球蛋白正常。③免疫相關(guān)性，ANA 1∶100，自身免疫性抗體、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體定量、ANCA皆陰性。④腫瘤相關(guān)性，骨髓涂片：骨髓增生活躍像，提示EOS增多(21%)(圖2)；骨髓增殖性腫瘤相關(guān)基因突變檢測(cè)[包括嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome，HES)的融合基因和突變基因等28項(xiàng)]：未檢測(cè)到突變；JAK2基因V617F突變定量檢測(cè)：未檢測(cè)到突變，凝血因子Ⅱ基因20210G>A位點(diǎn)測(cè)序、凝血因子V基因1691G>A位點(diǎn)測(cè)序皆正常；遺傳性全外顯子組基因測(cè)序：未檢測(cè)到臨床相關(guān)的明確致病變異。⑤其他：蛋白C測(cè)定 68.6%(參考范圍70.0%～140.0%)，蛋白S測(cè)定 45.5%(參考范圍75.0%～130.0%)。(4)影像學(xué)檢查：心臟彩超未見(jiàn)明顯異常。上腹部CT平掃增強(qiáng)提示肝右葉萎縮，肝左葉淤血腫大伴周邊壞死，門靜脈左支增寬(1.7 cm)，右支迂曲變窄，肝左靜脈顯示，近第二肝門處顯影欠佳，肝中及肝右靜脈未顯示，膽囊炎，脾腫大，肝周少量積液(圖3)。CTA提示腹主動(dòng)脈、腹腔干、腸系膜動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈，脾動(dòng)脈血管走行及形態(tài)尚可，管腔未見(jiàn)狹窄。上下腔靜脈造影提示下腔靜脈顯影，管腔通暢，血流速度正常，置入肝管選擇肝靜脈未成功。胃鏡提示食管靜脈曲張(輕度)，門靜脈高血壓性胃病。

注：多個(gè)小葉可見(jiàn)肝竇擴(kuò)張充血(中央靜脈周圍為主)。

圖2 骨髓涂片示嗜酸粒細(xì)胞增多(瑞氏染色，×400)

注：門靜脈期示肝右葉萎縮，肝左葉淤血腫大伴周邊壞死，門靜脈左支增寬(1.7 cm)，門靜脈右支迂曲變窄，肝周少量積液，膽囊炎，脾腫大。

最終診斷：特發(fā)性HES；門靜脈、肝靜脈以及下肢動(dòng)脈血栓，缺血性肝壞死，門靜脈高壓性胃病，食管胃靜脈曲張。予以強(qiáng)的松60 mg 1次/d 1周；40 mg 1次/d 1周；20 mg 1次/d 2周；10 mg 1次/d 維持；患者EOS 1周后恢復(fù)正常，長(zhǎng)期隨訪正常(表1)；同時(shí)給予華法林抗凝治療(根據(jù)INR調(diào)整華法林的劑量，INR維持在2～3，淤血明顯好轉(zhuǎn)，現(xiàn)2.5 mg維持)，2020年上腹部CT示肝左葉淤血腫大伴周邊壞死明顯好轉(zhuǎn)(圖4)，無(wú)再次血栓事件發(fā)生。

注：肝左葉淤血腫大伴周邊壞死較2019年明顯好轉(zhuǎn)。

表1 血常規(guī)變化

2 討論

特發(fā)性HES為排除反應(yīng)性/繼發(fā)性、克隆性之后的不明原因的EOS增多，表現(xiàn)為EOS高于1.5×109/L，持續(xù)6個(gè)月以上，以及EOS介導(dǎo)的器官損傷。常見(jiàn)受累部位有皮膚、心、肺、血管、神經(jīng)、消化等系統(tǒng)[1-3]。因病因不同，受累部位及程度不同，故臨床表現(xiàn)多樣，輕者可無(wú)明顯癥狀，重者可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，病情危重，導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。預(yù)后與亞型相關(guān)[1-5]。HES臨床上少見(jiàn)，常導(dǎo)致誤診、漏診，延誤治療，影響預(yù)后[4]。

本例患者自2011年—2019年多次血常規(guī)示EOS>1.5×109/L，2014年和2019年骨髓穿刺檢查提示EOS分別占16%和21%，先后出現(xiàn)不同部位的血管損傷，HES診斷明確。根據(jù)Gotlib等[2]提出的HES診斷流程，此患者的ANCA、抗心磷脂抗體、寄生蟲抗體以及蟲卵檢查等首先排除了自身免疫性和過(guò)敏性疾病以及寄生蟲感染等繼發(fā)性因素。進(jìn)一步檢測(cè)血液系統(tǒng)腫瘤導(dǎo)致的HES的融合基因(PDGFRA、PDGFRB、FGFRl等)和突變基因(BCR/ABLl，JAK2V617F+、KITD826V+等)皆陰性，排除了HES的髓系或淋系腫瘤。最終確診為特發(fā)性HES。

國(guó)內(nèi)外報(bào)道累及腦、腹部、心臟、皮膚、門靜脈等部位的動(dòng)靜脈血栓較多[6-7]，鮮有此例特發(fā)性HES患者9年間由下肢動(dòng)脈血栓栓塞進(jìn)展至門靜脈、肝靜脈栓塞，究其原因可能與其未及時(shí)診治有關(guān)，需引起臨床的重視。HES主要發(fā)病機(jī)制為顯著增高的嗜酸細(xì)胞聚集，增加血管通透性使血液黏滯，促進(jìn)血栓形成[2,7]。此例患者蛋白C和S下降，可能與EOS脫顆粒釋放主要堿性蛋白，從而抑制活化蛋白C的產(chǎn)生有關(guān)，也進(jìn)一步證實(shí)血栓形成的原因。

HES治療目的是降低EOS和減少EOS介導(dǎo)的器官功能受損。指南推薦EOS絕對(duì)計(jì)數(shù)在1.5×109/L～2×109/L作為開(kāi)始治療的閾值，并首選糖皮質(zhì)激素[2-3,8]。本例患者自2011年開(kāi)始出現(xiàn)外周血EOS達(dá)2.56×109/L以及右下肢動(dòng)脈閉塞、血栓形成，并未及時(shí)給予關(guān)鍵的降低EOS治療，從而導(dǎo)致患者于2018年再次出現(xiàn)門靜脈累及和肝臟缺血萎縮，給予激素和抗凝治療后，病情得到緩解。此患者激素初始劑量不足(指南推薦潑尼松初始劑量1 mg·kg-1·d-1)，故治療6個(gè)月EOS未降至正常，給予足量治療后，降至正常，說(shuō)明早期、足量治療非常重要。另外治療效果差或者不耐受時(shí)可使用二線治療藥物伊馬替尼、干擾素、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤等，而使用抗IL-5抗體、IL-5受體以及EOS上的其他靶點(diǎn)治療仍是熱點(diǎn)[2-3]。繼發(fā)性HES則主要是針對(duì)原發(fā)病的治療。現(xiàn)仍存在的問(wèn)題是：激素的使用療程仍不明確；抗凝藥物的選擇、具體劑量及停藥指征還有待明確和規(guī)范。總之，對(duì)HES早期進(jìn)行相應(yīng)的個(gè)體化治療不僅能預(yù)防組織損傷，還可以實(shí)現(xiàn)完全的緩解，對(duì)病情控制起著非常關(guān)鍵的作用。

倫理學(xué)聲明：本例報(bào)告已獲得患者/患者家屬知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：熊清芳負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；任浩、周慧、馮曉寧、劉杜先、鐘艷丹參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；熊清芳、楊永峰負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。