自身免疫性肝炎不典型發作1例報告

周夢婷，韓紅梅

延邊大學附屬醫院 消化內科，吉林 延吉 133000

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一種免疫介導的慢性炎癥性肝病，其特點是血清轉氨酶和免疫球蛋白IgG升高、血清自身抗體陽性以及特征性組織學異常[1]。AIH也是一種相對罕見，并在臨床表現、實驗室檢查和肝組織病理學表現方面存在很大異質性的疾病[2-3]。AIH的發病率近年來有上升趨勢，目前已經建立其臨床診斷標準，但部分AIH發作時的表現不典型，10%～15%的患者在AIH急性發作時已知的自身抗體檢測為陰性，但在疾病發展過程中出現自身抗體的陽性，自身抗體的存在并不是診斷AIH的先決條件[4]。部分AIH發作時不典型，早期難以診斷，易漏診和誤診。

1 病例資料

患者女性，56歲，以“間斷乏力、納差、尿黃1個半月”為主訴于2021年10月28日入本院。該患者緣于入院1個半月前無明顯誘因出現乏力、納差，尿呈深黃色，無皮膚瘙癢及白陶土樣便，在當地醫院住院檢查后考慮“急性肝損傷”，給予保肝(具體用藥不詳)治療后，癥狀好轉、轉氨酶下降(具體不詳)出院。于入本院1個月前開始無明顯誘因再次出現上述癥狀，到本院門診就診并住院治療，經系統檢查后診斷為“急性肝損傷、EB病毒感染”，給予保肝及更昔洛韋抗病毒治療后好轉出院，出院后繼續口服保肝藥物。于入院7 d前上述癥狀再次出現，復查肝功能提示轉氨酶較前明顯升高，故為進一步診治于2021年12月7日再次收住本院。患者既往有“甲狀腺功能亢進癥”病史1年半，口服甲硫咪唑片治療，發現肝損傷后停用此藥。入院查體：心率90次/min，全身皮膚黏膜及鞏膜明顯黃染，余查體未見明顯異常。肝功能(2021年10月28日)：AST 299 U/L，ALT 265 U/L，ALP 153 U/L，GGT 202 U/L，TBil 174.7 μmol/L，DBil 144.8 μmol/L，Alb 36 g/L，前白蛋白(PA)80 mg/L；出凝血時間正常；IgG 15.8 g/L；HAV、HBV、HCV、HEV病毒學標志物均陰性，EB病毒(EBV DNA)定量 4.87×102拷貝/mL，巨細胞病毒IgM抗體陰性；自身抗體(ANA、ASMA、抗LKM-1)陰性；游離甲狀腺功能：TSH<0.005 μIU/mL，FT3 6.12 pg/mL，FT4 3.05 ng/dL。肝功能(2021年12月8日)：AST 684 U/L，ALT 505 U/L，ALP 148 U/L，GGT 404 U/L，TBil 65.3 μmol/L，DBil 49.2 μmol/L，Alb 34 g/L，PA 72 mg/L；出凝血時間正常；IgG 20.80 g/L；鐵蛋白248.00 ng/mL；游離甲狀腺功能：TSH<0.005 μIU/mL，FT3 6.07 pg/mL，FT4 2.43 ng/dL；裂隙燈檢查顯示雙眼未見K-F環；上腹部增強CT示：肝膽脾胰未見異常，肝內外膽管未見擴張。2021年12月10日檢查顯示，ANA(核型)陽性(均質型)、ANA(滴度)1∶320，抗dsDNA抗體陽性。2021年12月12日檢查顯示，EB病毒(EBV DNA)定量<4.00×102拷貝/mL；銅藍蛋白 23.5 mg/dL。2021年12月13日胃鏡示：慢性萎縮性胃炎C-1伴糜爛。2021年12月9日肝活檢組織病理診斷(圖1)：AIH可能性大。綜上，明確診斷為AIH(IAIHG的AIH簡化診斷標準評分7分)Ⅰ型，甲狀腺功能亢進癥，入院后給予保肝、碘131治療；確診AIH后于2021年12月22日始加用糖皮質激素(美卓樂40 mg，1次/d，口服)，并口服抑酸及補鈣藥物治療。糖皮質激素治療1周后肝功能(圖2、3)基本恢復正常，故美卓樂每周減4 mg口服；糖皮質激素治療2周后IgG基本恢復正常(圖4)；7周后復查ANA及抗dsDNA抗體均為陰性。糖皮質激素治療期間出現短暫的不良反應，如血壓和血糖升高：糖皮質激素治療2 d后血壓升高至160/90 mmHg，口服卡托普利片3 d后血壓恢復至正常；糖皮質激素治療7 d后空腹血糖升高至17.76 mmol/L，控制飲食7 d后空腹血糖降至5.21 mmol/L；另外，糖皮質激素治療7 d后始出現輕度滿月臉表現，但隨著糖皮質激素減量其表現漸減輕。目前美卓樂8 mg/d維持治療，肝功能和IgG一直屬于正常值范圍，目前仍在隨訪中。

注：a，肝小葉結構輕度紊亂(HE染色，×40)；b，匯管區可見漿細胞(黑色箭頭所示)；小膽管保留，上皮排列不整，可見炎性細胞浸潤至膽管上皮間，匯管區周邊可見輕度細膽管反應(HE染色，×100)；c，匯管區擴大，中度炎性細胞浸潤，以單個核細胞浸潤為主，中度界面炎(紅色箭頭所示)(HE染色，×200)；d，匯管區間質未見明顯纖維組織增生，小葉內見點灶狀壞死，部分壞死灶融合，竇內可見明顯炎性細胞浸潤，亦可見漿細胞(HE染色，×400)。

圖2 AIH患者轉氨酶變化

圖3 AIH患者ALP、GGT變化

圖4 AIH患者IgG變化

2 討論

AIH是一種免疫介導肝臟炎癥，是由機體對肝細胞產生自身抗體及T淋巴細胞介導的自身免疫應答所致。全球范圍內流行病學資料顯示，AIH好發于50～60歲，且男女比例為1∶4～1∶6[5]。AIH的年發病率0.67/10萬人～2.0/10萬人[6]。AIH常伴隨肝外自身免疫性疾病的發生，它們可發生在AIH的任何階段。流行病調查[7]顯示，10%～23%的AIH患者伴有自身免疫性甲狀腺功能亢進癥。該患者符合AIH的流行病學特點。

AIH的發病機制尚未完全清楚，但目前在人類白細胞抗原(HLA)區域(HLA-DR3和 DR4)的基因中發現了最強的遺傳相關性，參與向T淋巴細胞遞呈抗原肽，因此AIH與適應性免疫應答的啟動有關[8]，且遺傳變異、環境因素和表觀遺傳修飾之間具有復雜的相互作用[9]。至于病毒感染方面，病原體觸發AIH的確鑿證據仍缺乏。目前認為EB病毒感染后可通過觸發識別肝臟特異性自身抗原的自身反應性CD4+T淋巴細胞而參與AIH致病過程[10]。對于該患者可能是EB病毒使處于休眠狀態的AIH病情進一步發展或AIH合并EB病毒感染。然而，有趣的是抗病毒治療后，EB病毒載量雖然降至正常范圍，但轉氨酶反而明顯上升，EB病毒和AIH的關系仍需要進一步研究探討。

對于AIH的診斷和鑒別診斷仍需綜合分析臨床癥狀、體征、血清生化、免疫學指標及肝臟組織學檢查，并排除其他引起肝損傷的病因。然而，本病起病隱匿，臨床表現復雜多樣，容易漏診、誤治，約1/3的患者在診斷時已進展為肝硬化階段[11]。該患者起病呈急性發作，發病時僅有乏力、納差、尿黃等臨床表現伴轉氨酶升高，而IgG正常、AIH相關的自身抗體(包括ANA、ASMA、抗LKM-1)均為陰性，表現為不典型。但急性發作約1個半月后出現典型表現，如IgG升高、ANA陽性和AIH病理改變。該患者發病時AIH表現不典型，在疾病發展過程中才出現為ANA陽性、IgG升高等典型表現。目前臨床上對AIH的診斷多采用國際AIH簡化診斷標準，≥7分即可診斷為AIH。患者發病初期簡化AIH診斷積分為2分，然而1999年版本AIH綜合診斷積分系統評分為12分，符合“AIH可能”，故對于疑似AIH或不能排除AIH的患者，建議利用1999年AIH綜合診斷積分系統進行評分以避免漏診。如懷疑“AIH”則需進一步做肝組織活檢以明確診斷。AIH的典型組織學特征是界面性肝炎、淋巴-漿細胞浸潤、肝細胞呈“玫瑰花環”樣結構和穿入現象[12]。

長期未治療的AIH與肝硬化、肝衰竭和/或肝細胞癌的風險增加有關，病死率極高，及時診斷和積極治療可降低患者不良結局發生。該患者為活動性AIH(血清轉氨酶水平>3×ULN，組織學存在中度界面性肝炎)，符合免疫抑制劑治療指征，因患者不同意用硫唑嘌呤，故單用糖皮質激素治療，目前該患者對糖皮質激素治療應答良好，無明顯嚴重不良反應，病情已達到緩解。該患者用糖皮質激素治療1周后轉氨酶基本恢復正常，2周后IgG基本恢復正常；7周后ANA陰性。遺憾的是，用糖皮質激素治療期間未監測ANA的變化。今后將在臨床工作中研究ANA在AIH發生和發展過程中的變化以及糖皮質激素治療后的變化。美國肝病學會(AASLD)和歐洲肝病學會(EASL)的指南建議，免疫抑制劑治療至少應維持2～3年，且停藥前建議行肝組織學檢查[13]。但停藥后50%～90%的患者會在停藥1年內復發[11]。停藥后復發的AIH患者應以初始治療相似的方案進行治療，并推薦盡可能聯合治療并長期維持[1]。

總之，AIH的整個病程中臨床表現復雜多變，是診斷與鑒別診斷的難點。盡管已經有AIH的臨床診斷標準和評分系統，并且已經在實際臨床工作中得到了廣泛的驗證，但由于缺乏特異性自身抗體，仍有部分不典型的AIH患者難以依賴現有的AIH診斷標準進行明確診斷。因此，在現有的診斷標準基礎上，仍然需要繼續探究更多的AIH的輔助診斷方法。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：周夢婷負責資料分析，撰寫論文，修改論文；韓紅梅負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

志謝：感謝北京友誼醫院肝病中心趙新顏主任對肝臟組織病理學診斷的指導。