年齡和D-二聚體聯合終末期肝病模型對HBV相關慢加急性肝衰竭患者預后的預測價值

董少雨，孫長宇，喬芳芳，劉 笑，張建營

1 鄭州大學第一附屬醫院 感染科，鄭州 450052；2 鄭州大學 公共衛生學院，鄭州 450001

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病的基礎上出現的急性肝功能失代償，伴隨肝外器官衰竭、高病死率的復雜臨床綜合征[1-2]。在我國，HBV感染是ACLF的主要病因[3]。HBV相關慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)病情兇險，進展快，短期病死率高，目前除肝移植外，尚無有效治療措施[4-5]。因此，準確評估其預后對于臨床決策的制訂尤為重要。大量研究[6-7]證實，肝衰竭患者凝血和纖溶功能復雜，D-二聚體(D-D)異常增高，且與病情嚴重程度正相關。Qi等[8]研究證實，D-D與ACLF短期預后相關，入院時D-D高水平患者具有更高的28 d病死率。本研究旨在探索年齡、D-D聯合MELD評分對HBV-ACLF預后的預測價值，以期為早期準確評估HBV-ACLF預后提供更充分的理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2019年12月—2021年10月在鄭州大學第一附屬醫院住院的111例HBV-ACLF患者的臨床資料。HBV-ACLF患者入院時的診斷標準：(1)慢性乙型肝炎診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[9]，肝硬化診斷符合2019版《肝硬化診治指南》[10]標準；(2)慢加急性(或亞急性)肝衰竭診斷符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]標準。排除標準：(1)未成年及妊娠；(2)HBV以外其他病因所致的肝衰竭，如自身免疫性、酒精性、藥物性、遺傳代謝性及其他不明原因；(3)合并其他肝炎病毒感染；(4)合并惡性腫瘤；(5)診斷ACLF前合并彌漫性血管內凝血、心、腦、腎、呼吸功能衰竭；(6)合并心腦血管疾病；(7)近期存在抗凝溶栓治療者。

1.2 研究方法 收集患者入院時的資料，包括年齡、性別、慢性乙型肝炎/肝硬化，清晨空腹實驗室指標：ALT、AST、TBil、Alb、D-D、PT、纖維蛋白原(FIB)、PTA、INR、SCr、血清鈉(Na)，并計算MELD評分。采用免疫比濁法檢測患者的血漿D-D含量(正常參考值為0～0.3 mg/L)。MELD評分=0.957×ln(肌酐mg/dL)+0.378×ln(膽紅素mg/dL)+11.2×ln(INR)+0.643×(病因：膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，其他原因為1)。隨訪時間為90 d，根據預后分為生存組(49例)和死亡組(62例)。死亡組包括住院期間死亡、病情惡化放棄醫學治療自動出院及肝移植者。

2 結果

2.1 一般資料 生存組49例患者中，男38例，女11例，平均年齡(43.33±9.69)歲；死亡組62例患者中，男46例，女16例，平均年齡(48.78±12.28)歲。兩組年齡、TBil、D-D、PT、PTA、INR、SCr、Na、MELD評分比較差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 HBV-ACLF患者入院情況

2.2 HBV-ACLF患者預后因素的Logistic分析 單因素Logistic回歸分析顯示，年齡、D-D、PT、PTA、INR、TBil、Na、MELD評分與患者預后有關(P值均<0.05)(表2)；選取上述有意義的指標進行多因素Logistic回歸分析發現，年齡(OR=1.088，95%CI：1.001～1.183，P=0.047)、D-D(OR=1.521，95%CI：1.078～2.145，P=0.017)和MELD評分(OR=1.892，95%CI：1.408～2.543，P<0.001)是影響HBV-ACLF患者預后的獨立危險因素。

表2 預后危險因素的單因素Logistic回歸分析

2.3 年齡、D-D、MELD評分對HBV-ACLF預后的預測價值 年齡、D-D、MELD評分三者聯合預測HBV-ACLF預后的AUC與年齡、MELD評分、D-D、D-D聯合年齡、年齡聯合MLED評分的AUC相比，差異均有統計學意義(Z值分別為5.970、3.078、3.017、2.964、2.621，P值均<0.05)，與D-D聯合MELD評分的AUC相比，差異無統計學意義(Z=0.978，P>0.05)。提示年齡、D-D、MELD評分三者聯合對HBV-ACLF預后預測價值更高(圖1，表3)。

圖1 年齡、D-D及MELD評分對HBV-ACLF預后預測的ROC曲線

表3 年齡、D-D及MELD評分對 HBV-ACLF 預后的預測價值

3 討論

HBV-ACLF并發癥多，發病機制復雜，治療困難，病死率高。肝移植雖可在一定程度上降低病死率，但存在肝源緊缺、治療費用昂貴等問題[1]。因此，早期準確預測HBV-ACLF預后對合理配置醫療資源、優化治療方案、降低病死率至關重要。

D-D是交聯纖維蛋白被纖溶酶分解后形成的特異性降解產物，其水平升高提示體內存在纖溶亢進[11]。研究[12-13]表明，D-D在肝衰竭等慢性肝病時均可升高。龍鼎等[14]發現，纖溶程度和肝病的嚴重程度之間呈正相關，D-D水平升高提示預后不良，這與本研究結果一致。據文獻[15]報道，免疫系統過度激活引發的全身性炎癥反應與ACLF的發生發展密切相關。HBV-ACLF狀態下，除了肝細胞損傷導致其合成的凝血因子和纖溶酶抑制物減少，凝血和纖溶系統的動態平衡被打破，導致凝血和纖溶異常，引起D-D水平升高外[16]，還可能由于早期炎癥反應侵及血管內皮導致凝血異常，激活纖溶系統和局部微血栓形成，從而引起大量D-D形成[17-18]。本研究發現年齡越大的HBV-ACLF患者死亡風險越高，這與已有報道一致[19]。

MELD評分建立于2000年，由于其具有客觀性、連續性、簡便性等優點，現廣泛應用于終末期肝病的預后評估[20]，其分值越高提示預后越差。本研究中，死亡組MELD評分顯著高于生存組，其AUC為0.869，與近期研究[21]的預測效能相近。然而，MELD評分預測HBV-ACLF預后準確性仍有待提高[22-23]，研究[24]證實，聯合多種無創性指標可提高其評估預后的能力。本研究Logistic回歸分析發現，高齡、高D-D水平和高MELD評分為HBV-ACLF患者死亡的獨立危險因素。ROC曲線分析顯示，年齡、D-D、MELD評分的AUC分別為0.644、0.887、0.869，D-D聯合年齡、年齡聯合MELD評分、D-D聯合MELD評分的AUC分別為0.895、0.906、0.965，三者聯合對HBV-ACLF患者預后的預測價值最高(AUC=0.970)，優于單一指標及任意二者聯合，提高了MELD評分對HBV-ACLF預后的評估能力，提示D-D和年齡聯合MELD評分具有良好的臨床價值。

綜上所述，D-D和MELD評分對HBV-ACLF患者預后的預測效能較好；相較于MELD評分，年齡、D-D、MELD評分三者聯合具有較高的預測價值。然而本研究尚存在一定的局限性，如采用回顧性觀察研究方法、納入的樣本例數較少，且為單中心研究，今后可開展前瞻性、大樣本、多中心的研究，建立更準確的預測模型，提高對HBV-ACLF患者預后的評估能力，更好地指導臨床。

倫理學聲明：本研究方案于2022年9月7日經由鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會審批，批號：2022-KY-0999-001。所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：董少雨負責課題設計，資料分析，撰寫論文；喬芳芳、劉笑負責收集數據和統計分析；張建營負責指導數據統計分析；孫長宇負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。