伴眼震及肌肉萎縮的重癥肌無力1例報告并文獻復習

朱 妍，孫婷婷，劉 瑩

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種由細胞免疫依賴、抗體介導、補體參與、累及神經肌肉接頭突觸后膜、引起神經-肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病。臨床上主要表現為骨骼肌病態易疲勞，常見癥狀為上瞼下垂、視物雙影、構音障礙、吞咽困難、咀嚼無力、四肢無力，眼震及肌肉萎縮癥狀少見。現將我院1例MG合并假性核間性眼肌麻痹及肌肉萎縮的病例進行報道并復習相關文獻。

1 臨床資料

患,男性，53歲，因“雙眼瞼下垂伴視物雙影22 y，雙上肢無力9 y，加重伴抬頸費力2 y”于2021年3月16日入院。22 y前患者無明顯誘因出現雙眼瞼下垂，視物雙影，晨輕暮重，休息后稍緩解，于當地醫院就診，考慮為MG，予以溴吡斯的明30 mg qd對癥治療，上述癥狀明顯好轉后自行停藥。9 y前出現左上肢無力，表現為抬舉費力，不能向后用力，無明顯波動性，無肌肉疼痛，半年后出現右上肢無力，表現同左上肢，后出現雙側肱三頭肌萎縮，具體出現時間患者記不清，肢體無力及萎縮逐漸加重，2014年至我院就診，予以溴吡斯的明60 mg bid治療，癥狀未見明顯改善，患者因胃腸道反應無法耐受自行停藥。2 y前患者出現抬頸費力，同時上述癥狀逐漸加重。患者既往體質良好，否認家族遺傳病史。入院時查體：雙眼瞼下垂，右眼7-5點位，左眼8-4點位，雙眼上視不全，右眼內收不全，雙眼右視右眼粗大水平眼震，快相向右，雙眼左視左眼粗大水平眼震，快相向左，各方向均有復視，閉目有力、完全。抬頭肌力4級，余顱神經正常。雙側肱二頭肌肌力5級，雙側肱三頭肌肌力3級，雙下肢肌力5級，肌張力正常，雙側肱二頭肌反射略活躍，雙側肱三頭肌反射、膝反射、踝反射未引出，雙側肱三頭肌萎縮(見圖1A、B)，雙側病理征陰性。感覺及共濟運動查體未見異常。疲勞試驗陽性(雙上肢、雙下肢、頸肌)。新斯的明實驗陽性(30 min右眼上瞼無力改善60%)。MG定量評分體系(QMG)評分15分。

實驗室檢查顯示血脂：總膽固醇5.73 mmol/L↑，補充診斷：高膽固醇血癥，予以阿托伐他汀降脂治療。甲狀腺球蛋白抗體：>500.00 U/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體：983.37 U/ml↑，甲狀腺彩超：雙葉甲狀腺回聲改變(橋本氏病可能性大)，右葉甲狀腺實性結節(TI-RADS 3級)。補充診斷：橋本氏甲狀腺炎。血、尿常規、肌酶、風濕指標、腫瘤標志物等均在正常范圍。MRI頭部平掃+腦干薄掃+頸椎(神經根)未見確切病征。MRI(左上肢近端肌肉)示左側肱三頭肌肌肉萎縮、肌肉水腫。MG抗體(ELISA法)：AChR抗體IgG：陽性，3.04 nmol/L。重復神經電刺激(RNS)：右面神經低頻3、5 Hz分別下降46%及50%，右尺神經低頻3、5 Hz下降25%和28%，高頻10 Hz下降85%。神經傳導速度：右橈神經運動神經(肱三頭肌記錄)及肩胛上神經復合肌肉動作電位波幅低。肌電圖：雙側肱三頭肌MUP減少、時限窄，其余受檢肌未見特征性改變。骨密度示骨量減低，最低T值為-2.08。胸部CT平掃沒有發現胸腺增生及胸腺瘤。

根據癥狀及體征定位診斷分析，本例可能是腦干、神經肌肉接頭或肌肉病變所致(見圖2)。輔助檢查提示腦干核磁未見異常，除外腦干病變。肌電圖提示雙側肱三頭肌肌源性損害。患者慢性起病，眼外肌、頸肌、上肢肌無力，病初存在波動性，呈晨輕暮重，疲勞試驗、新斯的明實驗陽性，RNS低頻及高頻均遞減，AChR-Ab陽性，病初口服溴吡斯的明癥狀減輕，均支持診斷重癥肌無力(美國重癥肌無力協會MGFA Ⅲa型)。依據患者病情，予個體化治療。予以溴吡斯的明對癥，甲潑尼龍大劑量沖擊治療，500 mg×3 d，240 mg×3 d，120 mg×3 d，潑尼松60 mg口服加用他克莫司每日2 mg。激素沖擊治療的第4天，患者上視時出現雙眼垂直眼震，快相向上，同時自覺雙上肢無力加重，考慮患者無呼吸肌、球部肌受累，繼續激素治療。激素沖擊治療的第6天，患者癥狀緩解，右眼8-4點位，左眼9-3點位，右視時眼震消失，雙側肱三頭肌力量改善，呈晨重暮輕。激素治療的第8天，患者左視時眼震消失。第12天患者出院時眼震完全消失，雙眼9-3點位，雙側肱三頭肌肌力4-級，抬頭肌力5-級。出院2個月患者門診復診，雙側肱三頭肌肌力4+級，洗澡時可自行搓背，后潑尼松逐漸減量，到出院1 y時潑尼松減至2.5 mg qd，他克莫司血藥濃度為7 ng/ml，患者癥狀穩定，進一步隨訪中。

圖1 A為左側肱三頭肌萎縮；B為右側肱三頭肌萎縮

圖2 定位診斷分析

2 討 論

核間性眼肌麻痹(INO)是由于內側縱束病變引起的以單眼內收不能和對側眼外展性眼震為特征的水平眼球運動異常。年輕人INO的常見原因是多發性硬化，可為雙側，而在老年人中，典型的原因是腦卒中造成的內側縱束功能障礙，多為單側。1996年，Glaser[1]首次報道了在重癥肌無力患者中出現模仿INO的眼動障礙，此后，無內側縱束病變的INO樣眼動被稱為假性INO。查閱文獻，Ito[2]等人報告了1例MG并發雙側假性INO的病例，眼外肌、球部肌、上肢肌均受累，ACHR-Ab陽性，在膽堿酯酶抑制劑治療及胸腺切除術后眼動恢復正常。Nijsse[3]等報道了1例波動性復視、左眼瞼下垂的患者，有核間性眼肌麻痹的相似癥狀，乙酰膽堿受體抗體陽性，診斷為MG，予以溴吡斯的明治療后癥狀迅速消退。Zheng[4]等在2018年報道了1例波動性復視及雙瞼下垂的患者，晨輕暮重，檢查示雙眼外展受限，內收性眼震，疲勞試驗及AChR-Ab陽性，診斷為眼肌型MG，口服潑尼松1個月后癥狀明顯好轉。Chavez[5]等報道了1例因“復視2 d”就診的患者，全天無明顯波動，入院后出現了言語不清、肢體無力及呼吸困難，查體存在明顯雙眼內收受限，AChR-Ab陽性，RNS支持MG診斷，除外其他疾病后，得出了全身型MG合并假性INO的診斷，患者接受免疫球蛋白、潑尼松及膽堿酯酶抑制劑治療后癥狀得到有效控制。本例患者眼肌麻痹與INO相似，無CNS損傷的證據，因此考慮為“假性INO”。綜上，眼部MG既表現出特征性的疲勞性，又表現出多樣性，可以模擬包括孤立性顱神經麻痹或核間性眼肌麻痹的一系列神經或肌肉疾病。因此，任何形式的瞳孔保留性眼肌麻痹的鑒別診斷都應考慮MG。上述報道中的患者多數經治療后眼震消退，本文與其一致，在大劑量激素沖擊及膽堿酯酶抑制劑治療后眼震完全消失。因此，隨著積極治療的進行，眼震的消失是可以被預見的。

關于MG伴假性INO的發病機制，內收無力可以用眼外肌神經信號傳導阻滯來解釋。而引起外展性眼球震顫的具體機制尚不明確，可能是幫助克服內收缺陷的適應性反應，正如Hering’s law[6]所說，弱內收眼的神經支配發生變化，必須伴隨著強外展眼相應的等神經支配變化，即表現為外展性眼球震顫。Zee[4]的修補試驗支持這一假設。也有學者[7]認為可能是MG在神經肌肉傳遞沖動過程中選擇性的保留了一種具有快速收縮特性，但抗疲勞性差的蒼白眼外肌纖維，而其他類型的高抗疲勞性纖維則受到影響，從而發生獨特的眼跳。

肌肉萎縮在MG中是一個不常見的表現，文獻報道僅有5%～10%的MG患者可出現局限性肌肉萎縮，可累及舌肌、面肌、頸肌、四肢近端肌等，其中以舌肌發生率最高，表現為伸舌時出現典型三道縱溝，即“三叉舌”。多項研究證實MuSK抗體通常與肌肉萎縮相關[8]，以面肌和舌肌多見，且在病程較長患者中常見，AchR-Ab陽性中肌肉萎縮較為罕見。關于肌肉萎縮，是一個的主動過程，無論導致其的病因如何，它都有共同的分子通路機制，在其中起著決定性作用的是基因。目前，有研究發現肌肉萎縮與肌萎縮相關基因產物和蛋白相關，包括肌萎縮分子標記物atrogin-1和橫紋肌環指蛋白(MURF-1)。Benveniste[9]等人的研究結果首次證明MuSK-MG血漿和IgG通過上調肌萎縮相關蛋白MURF-1的表達，從而導致肌肉萎縮。Boneva[10]通過研究MuSK抗體對細胞增殖和基因調控功能的影響，發現了具有抑制細胞增殖活性的MuSK抗體血清能夠誘導細胞周期停滯相關蛋白p21的表達，同時，還伴隨著atrogin-1MRA過表達，這也與血清抑制細胞增殖的能力相關。除此之外，MG患者出現肌肉萎縮的機制可能有：(1)長期類固醇治療引起的類固醇肌病，研究[11]發現MRI下的肌肉變薄與中/高劑量類固醇治療的持續時間之間存在強相關性；(2)自身抗體與突觸后膜的受體結合，導致神經肌肉接頭功能障礙，從而引起的失神經性萎縮；(3)對常規治療無效，導致長期病程中出現肌肉廢用性萎縮；(4)免疫反應如淋巴細胞浸潤、抗體和補體沉積等介導的繼發肌纖維破壞，從而引起的肌肉萎縮；(5)合并其他自身免疫性疾病如肌炎、甲亢等，導致的肌肉萎縮。本例患者既往無類固醇激素治療史，不合并其他自身免疫性疾病，遺憾的是患者拒絕行肌肉活檢，神經源性肌萎縮與肌源性肌萎縮無法鑒別。

此外，另一個問題是肌肉萎縮是否可逆。既往文獻關于免疫治療后萎縮恢復的信息很少，其中2個病例因最初懷疑運動神經元病，后續修正診斷，從出現癥狀到開始免疫治療歷經數年之久，免疫治療持續約3 y后萎縮基本逆轉[12,13]。Ercikan[14]也報告了1例MG在出現癥狀后7個月啟動強化免疫治療(包括IVIg、血漿置換和他克莫司)，舌肌萎縮在治療5個月后消退，表明了早期開始強化免疫治療的有效性。我們也將繼續對本例患者進行隨訪，期待肌肉萎縮的改善。總之,早期明確診斷和啟動免疫治療可明顯改善MG 患者的肌無力癥狀并有助于萎縮肌肉的恢復,但尚需進一步研究和探討。

綜上所述，本病例展示了一個非典型的AChR抗體陽性的重癥肌無力形式，并提供其治療及預后信息，強調了假性核間性眼肌麻痹及肌肉萎縮在MG中出現的可能，旨在幫助臨床醫生更好的識別MG，避免漏診誤診。