結(jié)核性腦膜炎并繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

付勝奇, 周曉影, 宋 良, 杜家繡, 朱利利, 胡勝潔, 張淑玲

結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis,TBM)是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的病情最重、危害最大、破壞性最強(qiáng)的肺外結(jié)核病[1]。由于病原體及其代謝產(chǎn)物、炎癥滲出物導(dǎo)致顱內(nèi)廣泛粘連及腦脊液回流通路堵塞,引起腦室積液、顱內(nèi)壓增高,進(jìn)而發(fā)生急性顱高壓綜合征[2]。結(jié)核分枝桿菌(TB)侵犯顱內(nèi)動(dòng)脈后,容易繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎[2]。本研究報(bào)道1例結(jié)核性腦膜炎繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn),提高臨床醫(yī)師對(duì)這一少見(jiàn)病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，女,48歲,主訴“上腹痛10 d,發(fā)熱伴頭痛、惡心、嘔吐7 d”于2017年7月28日入院。患者10 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)上腹痛,以劍突下為主,陣發(fā)性隱痛,進(jìn)食加重,未診治。7 d前出現(xiàn)發(fā)熱,最高達(dá)39 ℃,伴畏寒,無(wú)咳嗽、咳痰,就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療(具體不詳),腹痛緩解,但出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐,頭痛位于后枕部為主,呈持續(xù)性鈍痛。1 d前就診于北京某醫(yī)院，腹部彩超及CT示肝內(nèi)血管瘤、盆腔內(nèi)包塊,給予抗感染治療效果差,為進(jìn)一步診治來(lái)我院,門(mén)診以“嘔吐原因待查”收入消化內(nèi)科。發(fā)病來(lái),體重下降約1.5 kg。個(gè)人史：長(zhǎng)期在北京打工,從事蔬菜工作。查體：T：38.2 ℃,P：72 次/min,R：18 次/min,Bp：120/70 mmHg。意識(shí)清楚,精神差,言語(yǔ)流利,高級(jí)智能正常。顱神經(jīng)陰性,四肢肌力、肌張力、腱反射正常,雙側(cè)Babinski征陰性。頸軟,克氏征、布氏征陰性。心肺聽(tīng)診未見(jiàn)異常。腹軟,右下腹可觸及一直徑約6 cm包塊,質(zhì)中等,有觸痛,活動(dòng)度差。輔助檢查：WBC：2.38×109/L,HB：107 g/L。余血生化、ESR、C-RP、RF、ASO、ANCA、dsDNA、CCP、結(jié)明3項(xiàng)、Tsport、血液瘧原蟲(chóng)、腫瘤標(biāo)志物等未見(jiàn)明顯異常。淺表淋巴結(jié)彩超：左側(cè)鎖骨上窩、雙側(cè)頸部、腹股溝區(qū)淋巴結(jié)腫大。胸部CT：右中肺、左上肺下舌段及雙下肺局部炎性病變。入院診斷：嘔吐原因待查：(1)急性膽囊炎？(2)急性胃炎？入院后給予抑酸、保護(hù)胃黏膜、抗感染、補(bǔ)液等支持、對(duì)癥處理。入院第7天患者出現(xiàn)意識(shí)模糊,伴發(fā)熱、惡心、嘔吐,請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診,查體：意識(shí)模糊,顱神經(jīng)陰性,四肢肌力5級(jí),肌張力正常,雙側(cè)Babinski征陰性,腦膜刺激征陽(yáng)性。考慮顱內(nèi)感染,完善腰穿提示腦脊液壓力250 mmH2O,蛋白 306 mg/dl,氯化物102 mmol/L,糖2.1 mmol/L,ADA、結(jié)核細(xì)菌涂片、細(xì)菌培養(yǎng)、抗酸染色未見(jiàn)明顯異常。入院第7天頭部MRI+MRA示(見(jiàn)圖1A～D)：右側(cè)額葉、左側(cè)半卵圓中心異常信號(hào),血管未見(jiàn)狹窄。入院第8天再次惡心、嘔吐后出現(xiàn)呼吸急促,SPO2下降：80%,查體：意識(shí)模糊,反應(yīng)遲鈍,右側(cè)眼瞼下垂,左眼閉合無(wú)力,左眼外展受限,雙側(cè)瞳孔不等大,右側(cè)直徑3.5 mm,左側(cè)直徑3.0 mm,光反射遲鈍,左側(cè)鼻唇溝淺,伸舌偏右,咽反射消失；左側(cè)肢體肌力3級(jí),右側(cè)上肢肌力4級(jí),右下肢肌力2級(jí),四肢肌張力減低,腱反射(+),雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性。腦膜刺激征陽(yáng)性。急轉(zhuǎn)入NICU,復(fù)查腦脊液壓力400 mmH2O,顏色呈淡黃色,病毒全套、自身免疫性腦炎抗體、AQP4均陰性。CSF二代測(cè)序提示結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性。診斷考慮：結(jié)核性腦膜炎,給予異煙肼、利福平、 吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素聯(lián)合應(yīng)用,期間因肺部感染、呼吸衰竭給予氣管切開(kāi)、呼吸機(jī)輔助呼吸治療,同時(shí)給予脫水降顱壓、抗感染等治療,療效差,逐漸出現(xiàn)右側(cè)肢體活動(dòng)減弱。入院第16天頭部MRI+頸髓MRI+增強(qiáng)(見(jiàn)圖1E～I(xiàn))：左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號(hào)影,存在占位效應(yīng),中線結(jié)構(gòu)異位,頭部增強(qiáng)無(wú)明顯強(qiáng)化,頸部MRI增強(qiáng)提示顱底及上頸髓可見(jiàn)軟腦膜強(qiáng)化影,給予地塞米松注射液10 mg/d,患者昏迷程度逐漸加重,GCS評(píng)分10分。入院第28天再次復(fù)查頭部MRI+增強(qiáng)(見(jiàn)圖1J～M)：左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號(hào)影較前擴(kuò)大,中線結(jié)構(gòu)異位較前加重,頭部增強(qiáng)可見(jiàn)軟腦膜點(diǎn)狀強(qiáng)化；頭部SWI(見(jiàn)圖1N)未見(jiàn)出血。建議去骨瓣減壓并病理活檢,家屬拒絕手術(shù),繼續(xù)抗結(jié)核治療,停用地塞米松注射液,調(diào)整為甲強(qiáng)龍注射液1 g/d沖擊治療+異煙肼注射液+地塞米松注射液鞘內(nèi)注射,同時(shí)加強(qiáng)脫水降顱壓治療,患者意識(shí)逐漸清楚,肢體無(wú)力癥狀逐漸好轉(zhuǎn),停用呼吸機(jī)輔助呼吸并成功拔管。入院第45天復(fù)查頭部MRI示(見(jiàn)圖1O～Q)：左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號(hào)影較前明顯縮小,占位效應(yīng)明顯減輕。繼續(xù)給予抗結(jié)核治療+小劑量激素治療,右側(cè)肢體肌力逐漸恢復(fù),能夠經(jīng)口進(jìn)食,轉(zhuǎn)康復(fù)科康復(fù)治療。入院第80天復(fù)查頭部MRI(見(jiàn)圖1R～S)：左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號(hào)影基本消失。患者發(fā)病6 m后面訪：意識(shí)清楚,言語(yǔ)流利,高級(jí)智能基本正常,顱神經(jīng)未見(jiàn)明顯異常,四肢肌力5級(jí),肌張力正常、腱反射正常,雙側(cè)Babinski征陰性。1.5 y后抗結(jié)核藥物已停用。

2 討 論

該患者中年女性,急性起病,進(jìn)行性加重；發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、意識(shí)障礙等顱內(nèi)壓增高，腦積水,逐漸出現(xiàn)雙側(cè)動(dòng)眼神經(jīng)、左側(cè)面神經(jīng)、左側(cè)外展神經(jīng)、肢體癱瘓等多組顱神經(jīng)及雙側(cè)錐體束受累體征,腦膜刺激征陽(yáng)性；頭部MRI示左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號(hào)影,邊界模糊,出現(xiàn)占位效應(yīng),增強(qiáng)可見(jiàn)軟腦膜點(diǎn)狀強(qiáng)化；頸髓MRI增強(qiáng)示顱底軟腦膜強(qiáng)化影；腰穿腦脊液壓力升高400 mmH2O,腦脊液淡黃色,蛋白顯著升高,糖、氯化物明顯下降。本例患者TBM 臨床癥狀不典型,無(wú)結(jié)核接觸史,曾誤診為消化道疾病,盡管影像學(xué)和腦脊液檢查結(jié)果支持TBM,但抗結(jié)核藥物治療癥狀仍進(jìn)行性加重,給確診帶來(lái)一定難度。最終CSF二代測(cè)序回示結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性,并排除其他感染病原體,故定性診斷結(jié)核性腦膜炎并繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎。

圖1：入院第7天頭部MRI+MRA示(見(jiàn)圖1A～D)：右側(cè)額葉、左側(cè)半卵圓中心異常信號(hào),顱內(nèi)血管未見(jiàn)狹窄。入院第16天頭部MRI+頸髓MRI+增強(qiáng)(見(jiàn)圖1E～I(xiàn))：左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號(hào)影,存在占位效應(yīng),中線結(jié)構(gòu)異位,頭部增強(qiáng)無(wú)明顯強(qiáng)化,頸部MRI增強(qiáng)提示顱底及上頸髓可見(jiàn)軟腦膜強(qiáng)化影。入院第28天再次復(fù)查頭部MRI+增強(qiáng)(見(jiàn)圖1J～M)：左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號(hào)影較前擴(kuò)大,中線結(jié)構(gòu)異位較前加重,頭部增強(qiáng)可見(jiàn)軟腦膜點(diǎn)狀強(qiáng)化；頭部SWI(見(jiàn)圖1N)未見(jiàn)出血。入院第45天復(fù)查頭部MRI示(見(jiàn)圖1O～Q)：左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號(hào)影較前明顯縮小,占位效應(yīng)明顯減輕。入院第80天復(fù)查頭部MRI(見(jiàn)圖1R～S)：左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號(hào)影基本消失

結(jié)核性腦膜炎(TBM)是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的肺外結(jié)核病[1]。在肺外結(jié)核中大約有5%～15%的患者累及神經(jīng)系統(tǒng),其中又以TBM最為常見(jiàn)。結(jié)核分枝桿菌經(jīng)血行播散后在軟腦膜下種植,形成結(jié)核結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)破潰后大量結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔引起TBM[2]。TBM的主要病理改變?yōu)槟X底處破裂的結(jié)核結(jié)節(jié)周?chē)Y(jié)核性滲出物在蛛網(wǎng)膜下腔中擴(kuò)散至基底池和外側(cè)裂[3]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)血管炎通常會(huì)影響大腦內(nèi)的血管,滲出物經(jīng)過(guò)的小動(dòng)脈、中動(dòng)脈,以及毛細(xì)血管和靜脈被感染,形成結(jié)核性血管炎。慢性感染時(shí),結(jié)核性滲出物可使基底池第四腦室流出通路阻塞,引起腦積水[4]。

結(jié)核蛋白破裂進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔引發(fā)細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),這種炎癥反應(yīng)在腦底部最為明顯[5]。結(jié)核分枝桿菌侵入血管壁后繼發(fā)擴(kuò)散,隨后淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞滲入,外膜和彈性纖維的斷裂使炎癥過(guò)程到達(dá)內(nèi)膜,內(nèi)膜下形成一層均勻的纖維蛋白樣物質(zhì),該物質(zhì)下的炎癥細(xì)胞滲出導(dǎo)致血管管腔狹窄。最易受累血管是大腦底部的血管和環(huán)池周?chē)难躘6]。血管炎發(fā)病機(jī)制主要是直接侵襲血管壁,其炎性基底液環(huán)繞Willis環(huán),導(dǎo)致浸潤(rùn)性、增殖性和壞死性血管病變[7]。此外,感染導(dǎo)致的微血管對(duì)細(xì)胞因子的反應(yīng)性的變化也可能促進(jìn)血管炎的發(fā)生[8]。

結(jié)核性腦膜炎多隱匿起病,慢性病程,也可急性或亞急性起病,可缺乏結(jié)核接觸史,癥狀往往輕重不一[9]。

臨床表現(xiàn)包括結(jié)核中毒癥狀、腦膜刺激征和顱內(nèi)壓增高、腦積水、腦實(shí)質(zhì)損害、繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、顱神經(jīng)損害、低鈉血癥等[10]。在結(jié)核性腦膜炎的診斷中,腦脊液常規(guī)、生化的檢測(cè)是最基本的方法[11]。腦脊液多表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高,外觀無(wú)色透明或微黃,細(xì)胞數(shù)輕、中度升高,蛋白升高,糖及氯化物降低[12]。腦脊液二代測(cè)序(next-generation sequencing,NGS)能夠顯著提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診斷率[13]。結(jié)核性腦膜炎的磁共振表現(xiàn)可見(jiàn)腦膜強(qiáng)化、腦神經(jīng)受累、腦積水、結(jié)核瘤等。

顱內(nèi)結(jié)核的治療關(guān)鍵是遵循早期給藥、合理選藥、聯(lián)合用藥及系統(tǒng)治療的原則[14]。對(duì)于病情嚴(yán)重、顱內(nèi)壓增高明顯、腦脊液蛋白濃度極高、椎管梗阻、并發(fā)血管炎和腦積水的患者,在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射,旨在提高腦脊液中抗結(jié)核藥物的濃度,有效預(yù)防和治療椎管粘連及梗阻,預(yù)防腦積水等并發(fā)癥發(fā)生。本例患者早期在四聯(lián)抗結(jié)核聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療時(shí)癥狀進(jìn)行性加重,其后給予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊+鞘內(nèi)注射治療,臨床癥狀完全緩解,顱內(nèi)病灶逐漸消失。