EBV腦脊髓炎合并GFAP特異性IgG抗體陽性1例報告

王璐璐，董露露，江 超，耿敏霞，李 爽，邢佳豪，王天俊

膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)抗體由外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤性淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，被認(rèn)為是自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細(xì)胞病的生物標(biāo)志物，腦、腦膜、脊髓及視神經(jīng)最易受累，對激素敏感。愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染所致腦脊髓炎是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，EBV腦脊髓炎繼發(fā)自身免疫反應(yīng)在國內(nèi)尚無報道，國外有極少數(shù)病例，值得引起神經(jīng)醫(yī)師的重視。本文報告1例EBV腦脊髓炎合并GFAP特異性IgG抗體陽性患者的診療過程，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)師對EBV腦脊髓炎的認(rèn)識。

1 病例資料

患者，男性，37歲，技術(shù)人員，因發(fā)熱伴頭疼1 w于2022年2月5日收入我院神經(jīng)內(nèi)科。患者入院前1 w出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，伴寒戰(zhàn)，口服布洛芬可退熱，后出現(xiàn)搏動性頭疼，疼痛部位描述不詳，疼痛評分3分，病程中患者反復(fù)發(fā)熱，無咳嗽咽痛，精神、飲食及睡眠差，大小便正常。既往體健，發(fā)病前于南京出差2 d，病前有著涼史，否認(rèn)高血壓、糖尿病等病史，無外傷史、傳染病史，家族史無特殊。

體格查體：體溫38.9 ℃，心率127 次/min，呼吸20 次/min，血壓118/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。內(nèi)科系統(tǒng)查體無異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：高級皮質(zhì)系統(tǒng)功能正常，神清語利，查體合作，雙側(cè)瞳孔正大等圓，對光反射靈敏，顱神經(jīng)查體正常。四肢肌張力及肌力正常，四肢反射對稱，腱反射(+)，深淺感覺對稱，頸抗陽性，距頦下3橫指，雙側(cè)病理征及腦膜刺激征陰性。

入院后檢查：入院前后共進(jìn)行7次血常規(guī)(見表1)、3次腰椎穿刺術(shù)(見表2)檢查，尿便常規(guī)、甲狀腺功能、男性腫瘤全項、凝血5項、術(shù)前八項均正常。腦脊液墨汁染色、革蘭氏染色、抗酸染色陰性。病毒10項：單純皰疹病毒I(IgG)、風(fēng)疹病毒IgG、巨細(xì)胞病毒IgG抗體均陰性。呼吸道病原體譜陰性。布氏桿菌凝集試驗及結(jié)核感染T細(xì)胞檢測均陰性。生化全項、風(fēng)濕全套、類風(fēng)濕全套、血沉均陰性。心臟超聲、腹部超聲等均未見異常。實時熒光定量PCR技術(shù)檢測腦脊液(入院后7 d)EBV DNA為2.68×103拷貝/ml(正常參考范圍<500 拷貝/ml)；腦脊液(入院后7 d)標(biāo)本通過宏基因組學(xué)第二代測序技術(shù)檢出人皰疹病毒性4型(EB病毒)：特異序列數(shù)22條，高置信區(qū)間。而腦脊液(入院后7 d)水通道蛋白4抗體(AQP4-Ab)、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體(MOG-Ab)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體(GFAP-IgG)抗體均陰性。影像學(xué)檢查：頭部平掃+DWI+ADC(見圖1)提示雙側(cè)大腦半球皮質(zhì)及白質(zhì)區(qū)多發(fā)斑片狀長T1、長T2信號影，F(xiàn)lair高信號影；病灶處DWI明顯高信號影，ADC明顯信號減低。頸椎核磁增強(見圖2)提示頸2-5椎體水平頸髓內(nèi)小斑片狀強化灶。腦膜CUBE強化(見圖2)：左側(cè)小腦幕及左側(cè)中央后回皮質(zhì)明顯強化。頭部+體部PET(見圖3)：全段脊髓彌漫不均勻代謝增高。

診療過程：本例患者急性起病，起病初期出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，3次腦脊液檢查均符合病毒性腦脊髓炎特點，腦脊液病原學(xué)檢查證實EBV，影像學(xué)提示腦、脊髓等部位均受累，結(jié)合入院后第4天出現(xiàn)排尿困難等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，予以抗病毒治療后患者癥狀緩解，支持EBV病毒性腦脊髓炎。予以更昔洛韋0.375 g每12 h 一次抗病毒治療后患者體溫仍持續(xù)升高，因目前暫未排除自身免疫性疾病，故暫應(yīng)用丙種免疫球蛋白[0.4 g/(kg·d)]靜點，而后患者體溫逐漸降至正常。入院后第10天患者體溫再次升至38.1 ℃，后轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院診治，查腦脊液(轉(zhuǎn)院后2 d)GFAP-Ab為強陽性，再次給予丙種免疫球蛋白及繼續(xù)抗病毒治療，患者病情逐漸改善，目前未再發(fā)熱頭痛，可正常工作。

2 討 論

EBV又稱人類皰疹病毒4型(human herpesvirus 4，HHV-4)，可直接侵入神經(jīng)系統(tǒng)，如腦膜、腦、脊髓及周圍神經(jīng)等[1]。EBV感染可引起腦炎、腦膜炎及脊髓炎，其中以腦炎和腦膜炎較為多見，脊髓炎少見。多數(shù)EBV腦脊髓炎患者急性起病，臨床表現(xiàn)各樣，包括頭痛、發(fā)熱、肢體無力、肌肉抽搐等[2]。腦脊液EBV DNA的PCR檢測具有敏感性和特異性，目前已作為EBV中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診斷的首選方法[3]。此外，腦脊液檢查也可作為EBV腦脊髓炎與其他腦脊髓炎鑒別標(biāo)準(zhǔn)之一，EBV腦脊髓炎的腦脊液特點為壓力增高，白細(xì)胞數(shù)增多(正常<200×106/L)，且以淋巴細(xì)胞增多為主，蛋白質(zhì)輕度增高(總<200 g/L)，糖及氯化物含量正常。該病病程一般較短，并發(fā)癥少，預(yù)后良好。

表1 患者入院前后血常規(guī)結(jié)果

表2 患者入院前后腦脊液結(jié)果

A、B示雙側(cè)大腦半球皮質(zhì)及白質(zhì)區(qū)多發(fā)斑片狀長T1、長T2信號影，F(xiàn)lair高信號影；C、D示病灶處DWI明顯高信號影，ADC明顯信號減低

頸2-5椎體水平頸髓內(nèi)小斑片狀強化灶

A、B均可見左側(cè)小腦幕及左側(cè)中央后回皮質(zhì)明顯強化 A為全段脊髓彌漫不均勻代謝增高;B為頸髓代謝增高 圖3 腦膜CUBE強化 圖4 頭部+體部PET

本例患者在我院查腦脊液基因二代測序提示EBV高置信區(qū)間，但查腦脊液GFAP特異性IgG抗體陰性，而轉(zhuǎn)入上級醫(yī)院再次查GFAP特異性IgG抗體為強陽性，我們進(jìn)一步思索，起初GFAP特異性IgG抗體陰性是否為EBV腦脊髓炎臨床前期的表現(xiàn)，隨著病程的延長，GFAP特異性IgG抗體具有轉(zhuǎn)陽的可能性。據(jù)報道，EBV腦脊髓炎的發(fā)生可與自身免疫反應(yīng)有關(guān)，如GFAP星形細(xì)胞病。Rutkowska等[4]通過EBV誘導(dǎo)基因2(Epstein-Barr virus inducible gene 2，EBI2)敲除小鼠試驗發(fā)現(xiàn)EBI2激活在星形膠質(zhì)細(xì)胞中可刺激細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)磷酸化及Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)細(xì)胞遷移，且首次證明EBI2在星形膠質(zhì)細(xì)胞中可調(diào)節(jié)相關(guān)受體，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病診斷及治療方面具有重要作用。GFAP主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，參與細(xì)胞骨架構(gòu)成，在維持細(xì)胞形態(tài)、調(diào)節(jié)細(xì)胞突觸功能和保持血腦屏障完整性等方面具有重要意義。故筆者推測，GFAP通過參與構(gòu)成星形膠質(zhì)細(xì)胞的形成，為EBI2的激活及受體調(diào)節(jié)等方面奠定基礎(chǔ)。分析本例患者GFAP特異性IgG抗體陽性可能是由于EBV感染后觸發(fā)產(chǎn)生。

自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，可由病毒或腫瘤感染引起，病因尚不明確。血清或腦脊液GFAP特異性IgG抗體陽性是自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病診斷的特異性指標(biāo)[5]。其發(fā)病年齡常在40歲以上，以女性居多，臨床特點可出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、視力下降及自主神經(jīng)功能障礙等癥狀。頭部磁共振可見多發(fā)病灶，常累及大腦白質(zhì)、基底節(jié)、腦干、小腦、腦膜等，為自身免疫性GFAP腦脊髓炎特征性改變。該病可與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)相鑒別，NMOSD患者多有視神經(jīng)受損和橫貫性脊髓炎表現(xiàn)，并有反復(fù)發(fā)作性病程，脊髓核磁提示病灶超過3個脊柱節(jié)段，且NMO-lgG抗體陽性，本例患者不符，故排除。本例患者頭部MRI顯示雙側(cè)大腦半球多發(fā)病灶，頭+脊髓PET顯示全段脊髓不均勻代謝增高。經(jīng)多項研究表明，病毒感染是誘發(fā)自身免疫性腦脊髓炎的機制，目前報道相關(guān)病毒性有單純皰疹病毒、流感病毒、EBV等，其中以單純皰疹病毒最為常見。本例為EBV感染繼發(fā)GFAP特異性IgG抗體陽性腦脊髓炎，臨床較為少見，分析其發(fā)病機制可能是EBV感染致神經(jīng)元破壞，神經(jīng)元表面抗原暴露造成機體免疫耐受失衡，進(jìn)而引發(fā)自身免疫反應(yīng)。此外，由于非特異性B細(xì)胞激活或分子模擬參與，可能EBV與GFAP受體存在共同的抗原表位，病毒性感染引發(fā)B細(xì)胞激活并產(chǎn)生病毒性抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，從而導(dǎo)致自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)生[6]。

相關(guān)文獻(xiàn)報道EBV腦脊髓炎可與EBV腦炎治療方法一致。抗病毒藥物更昔洛韋可抑制EBV復(fù)制，但其在治療EBV相關(guān)疾病尚無證據(jù)支持。目前應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素尚存在爭議，Adachi等[7]發(fā)現(xiàn)激素對EBV腦脊髓炎患者有效，但需長期應(yīng)用，停藥會再次復(fù)發(fā)。Eveline等[8]發(fā)現(xiàn)EBV編碼的BamHI-A區(qū)域的早期基因可在免疫逃避中創(chuàng)建微環(huán)境，通過編碼粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子殺死腫瘤細(xì)胞。Ke等[9]發(fā)現(xiàn)靜脈或聯(lián)合鞘內(nèi)注射利妥昔單抗均可取得較好療效，其原因可能與炎癥導(dǎo)致血腦屏障開放，有利于利妥昔單抗的通透有關(guān)。除此之外，營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞藥物及功能康復(fù)治療也是必不可少。

綜上所述，當(dāng)我們在臨床上遇到顱內(nèi)感染引發(fā)的腦、長節(jié)段脊髓病變時需考慮EBV感染，目前自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病和EBV腦脊髓炎之間的關(guān)聯(lián)性和治療方案尚未明確，提示我們在今后的臨床工作中應(yīng)不斷地發(fā)現(xiàn)總結(jié)。