遺傳性壓力易感性周圍神經病3例報告及文獻復習

李 蕾，徐文杰，聶 清，李志軍，毛志娟

遺傳性壓力易感性周圍神經病(hereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP)是一種染色體17p11.2的雜合性缺失所致的常染色體顯性遺傳性疾病，多散發存在，以易受壓部位周圍神經損害為主要臨床表現，臨床癥狀多樣，常易漏診，基因檢測可明確診斷。本文將從3個臨床病例，結合既往文獻報道對HNPP進行討論。

1 病例資料

患者1，女性，16歲，長期習舞者；因“雙下肢麻木無力3 w”入院。患者于3 w前高強度拉腿后出現雙下肢麻木無力，麻木主要表現為左小腿外側、足底及右足底，無明顯肌肉萎縮及二便障礙，既往1 y前類似發作，口服甲鈷胺后好轉。查體：雙足背屈肌力4級，弓形足，左腿膝關節以下外側及前側、右足背、雙足底痛溫覺減退，深感覺正常；肌電圖示:多發性周圍神經源性損害電生理(以髓鞘損害為主)(見表1)?；颊哐Ｒ?、肝腎功能、輸血前八項、風濕類風濕免疫全套、甲狀腺功能、葉酸、維生素B12、腫瘤全套、骨髓瘤全套均未見明顯異常；腦脊液常規、生化、免疫正常范圍；血+腦脊液寡克隆帶、神經節苷酯抗體、郎飛結抗體、中樞神經脫髓鞘抗體陰性；臂叢神經MRI:雙側頸6、7及右側頸8臂叢神經稍增粗;腰骶叢MRI：雙側S1、右側S2神經根起始部點狀長T2信號，考慮變性可能；頭部MRI、胸部CT、心臟超聲無異常；鑒于患者起病年齡較小，雙側起病，既往有類似發作史，需排查遺傳性疾病，故給其父母親行肌電圖檢查，父親肌電圖未見明顯異常，母親肌電圖(見表1)；追溯其家族史：患者母親為普通職工，無長時間過度勞累現象，無肢體麻木、肌力下降等不適，其家族中無類似疾病史。進一步行基因檢測示患者及其母親在基因組：14085603-15472395的位置存在片段大小約1.4 Mb的雜合缺失突變，多重連接探針擴增技術示：PMP22基因外顯子1-5雜合缺失，考慮診斷為HNPP。予以營養神經、改善微循環、地塞米松10 mg治療12 d后患者麻木癥狀稍好轉。出院后繼續口服強的松30 mg qd (每5 d減半)、營養神經治療，停止跳舞。1 m后隨訪麻木癥狀較前明顯好轉，2 y后隨訪患者訴未再發麻木癥狀。

患者2，男性，20歲，學生；因“雙手麻木10余天”入院?；颊?0余天前無明顯誘因出現雙手尺側麻木，自覺雙手小指屈曲稍受限，持物不穩，持續無緩解，無肌萎縮及二便障礙。既往無類似發作史。查體未見明顯異常。肌電圖示：四肢周圍神經源性損害(運動感覺脫髓鞘損害為主)(見表1)。血常規、肝腎功能、輸血前三項均未見明顯異常；腦脊液常規、生化、免疫正常范圍；血+腦脊液神經節苷酯+副腫瘤+郎飛結抗體陰性；臂叢MRI示左側C5-8神經較右側稍粗、信號稍高；肺部CT示前縱隔胸腺少許殘留；腹部CT示腸系膜淋巴結稍增多；其父親肌電圖(見表1)。患者全外顯子檢測示：先證者在chr17:14082496-15466816的區域存在大小約1.3 Mb的雜合缺失突變，區域內包括PMP22基因缺失，與基因拷貝數變異測序(copy number variations sequence,CNVSeq)結果基本一致，考慮診斷HNPP。予以營養神經、改善微循環、地塞米松5 mg qd治療8 d后患者麻木癥狀稍好轉。出院后繼續口服強的松20 mg qd (每3 d減半)、營養神經治療。1 m后隨訪患者麻木癥狀較前明顯好轉，1 y后隨訪訴出院后仍多次出現雙上肢無名指及小指麻木癥狀，多為提重物或長時間保持肘屈或腕屈后出現。持續2～3 d后自行好轉或服用甲鈷胺后好轉。

患者3，男性，20歲；因“左下肢無力麻木2 m余”入院。患者2 m余前行走較多后出現左下肢無力，左足背屈無力，偶有走路不穩，伴左下肢外側皮膚麻木，雙下肢肌肉疼痛，肉跳，不伴皮溫下降及二便障礙。既往兒童時期曾因崴腳出現一次左側腓總神經損傷；查體：左下肢背屈肌力稍差、雙下肢腱反射活躍、左下肢腓側皮膚淺感覺減退；肌電圖示：四肢周圍神經源性損害(累及運動感覺髓鞘、神經根)(見表1)。血常規、肝腎功能、輸血前八項等均未見明顯異常；腦脊液常規、生化、免疫正常范圍；血+腦脊液神經節苷酯+郎飛節抗體陰性。臂叢MRI示： C3-6脊髓線樣長T2信號影，考慮局限性中央管擴張可能；腰骶叢MRI示：雙側S1、S2、右側S3神經根周圍小囊狀長T2信號影，考慮為神經束膜囊腫可能?；颊吣赣H肌電圖未見明顯異常。父親及奶奶肌電圖(見表1)。患者全外顯子檢查示：chr17:14096041-15472395的區域存在大小約1.3 Mb的雜合缺失，區域內包括PMP22基因缺失，與CNVSeq結果基本一致，考慮診斷為HNPP。予以營養神經、改善微循環、地塞米松10 mg治療8 d后患者麻木無力癥狀較前稍好轉。出院后繼續予以強的松30 mg qd (每5 d減半)、營養神經治療。1 m后隨訪患者訴麻木癥狀較前明顯好轉，1 y后隨訪患者訴麻木癥狀間斷存在，程度較輕，不影響日常生活及運動，未用藥。

表1 患者及部分家屬神經電生理表現

2 討 論

遺傳性壓力易感性周圍神經病是一種罕見的以周圍神經病變為主要表現的常染色體顯性遺傳??；發病率約為16/100000，其發生率略低于腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth，CMT)發病率(1/2500～1/10000)[1],發病年齡多在10～30歲，無明顯性別差異。超過50%的遺傳性周圍神經病患者與周圍脫髓鞘磷脂蛋白22(peripheral myelin protein 22，PMP22)基因突變有關，包括CMT、 HNPP、DSS、RLS、CMT1E 及 PMP22 突變所致的其他周圍神經病等亞型[2];最常見的類型為CMT和HNPP[3]。 PMP22主要在外周神經系統的致密髓鞘中表達，其水平的改變是由基因突變引起的。PMP22蛋白的減少會破壞連接蛋白復合物的形成并產生高滲透性髓鞘，導致失去節間電流和傳導阻滯[4]，從而導致周圍神經病。在絕大多數HNPP患者中，其致病突變是染色體17p11.2的大片段缺失[5]，雖然該染色體帶有PMP22基因和其他基因，但不足的PMP22單獨產生與染色體17p11.2雜合缺失患者相同的表型[6]。這一發現證實了PMP22是該疾病的原因，而不是染色體17p11.2中的其他基因。即包括PMP22基因點突變和包含PMP22基因的缺失突變。有筆者統計發現：86.4%的中國 HNPP 患者為缺失突變，10.2%的患者為點突變[7]。染色體17p11.2的重復則被認為會導致腓骨肌萎縮癥[8]。本文中患者3發病年齡在16～20歲，符合HNPP的高發年齡段，其親代肌電圖提示親代有周圍神經損害，基因檢測均提示患者3存在染色體17p11.2區含PMP22基因的缺失突變，證實了患者3 HNPP的診斷。

HNPP主要臨床表現為反復發作肢體麻木及無力，疼痛較為少見，少部分患者以跛行起病[9]。嚴重時出現感覺障礙及麻痹癥狀，癥狀多出現于受壓部位：如腓神經易受壓部位在腓骨小頭，正中神經在腕管，尺神經在神經溝，并且橈神經、臂叢神經也容易受損[10]；也有少部分病例可累及中樞神經[11]。受累神經以腓神經和正中神經、尺神經最為多見，分別占25.0%和21.4%、21.4%，其次是脛神經(18.0%)，橈神經(7.1%)和臂叢神經(7.1%)相對少見[12]。本文所述病例1和病例2分別表現有右側臂叢和左側臂叢神經增粗，詢問病史發現患者均有側睡習慣，且病例2側睡后有明顯同側上肢麻木病史。考慮神經增粗可能和患者睡眠習慣有關。類似病因引起的臂叢神經損害也有報吿[13]；該病起病時間長短不一，美國曾報道1例與軍訓相關的爆發型發作，表現為短時間內(3 w)出現右肩無力、疼痛、肌肉萎縮及雙上肢麻木無力[14]。HNPP患者特有的電生理表現是感覺神經彌漫性傳導速度減慢以及神經卡壓部位的運動潛伏期延長[15]；少部分伴有軸突損傷[14]。腓骨肌萎縮癥(CMT)電生理表現為彌漫性運動、感覺周圍神經病變，表現為神經傳導速度顯著、彌漫性、均勻減慢[16]；韓國學者對包括8名HNPP (50個運動神經，39個感覺神經)和6名CMT1A (28個運動神經，16個感覺神經)患者進行臨床、電生理、分子學研究發現：97%的HNPP神經感覺神經傳導緩慢。其中87.5%常見卡壓部位的運動神經傳導也異常緩慢，而在非卡壓部位傳導緩慢并不常見。80%的HNPP神經遠端運動潛伏期延長[17]。本文所述3個病例中即使麻木癥狀較為局限，但均出現四肢不同程度的感覺運動神經損害。由上表可見患者電生理異常主要表現為受損部位及易受壓部位運動末端潛伏期延長，運動及感覺神經傳導速度減慢，部分受損嚴重的未引出波形，F波潛伏期延長或正常，CMAP波幅多正常不受影響。本文病例中電生理數值顯示患者四肢均有神經源性損害，但患者臨床表現不全累及至四肢，部分家屬肌電圖顯示異常但未出現臨床癥狀，這可能與該病慢性病程有關。臨床表現為肢體麻木疼痛的疾病非常多，大部分可根據神經電生理檢查及腦脊液等檢查結果來鑒別。與PMP22突變有關的疾病目前大致分為兩類，即遺傳性壓力易感性周圍神經病和腓骨肌萎縮癥，臨床表現均以肢體麻木、痛溫覺改變、肌肉萎縮等周圍神經損害為主。HNPP以受壓部位受累多見，而腓骨肌萎縮癥以雙下肢遠端開始起病，逐漸向近端蔓延，故臨床上若出現非對稱性肢體麻木無力、痛溫覺減退及肌肉萎縮，尤其是青少年患者，應從臨床表現、電生理檢查及基因等方面進行診斷機鑒別。

遺傳性壓力易感性周圍神經病屬于周圍神經性病變，故營養神經、改善微循環及小劑量激素有部分抗炎止痛及營養支持治療效果，輔之以針灸理療，能對麻木及疼痛癥狀有部分緩解作用；對于部分遺留有足下垂患者，應積極使用踝足矯形器輔助治療，避免遺留畸形，同樣也可用腕部或肘部夾板墊固定以保護正中神經和尺神經；部分明顯活動受壓患者可考慮外科手術治療(腕管松懈或尺骨減壓術)[18]。同時應從誘因上做預防，避免長期的關節壓迫姿勢。

本文回顧性分析華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院收治的3名基因診斷為HNPP患者的臨床表現、電生理表現、診斷治療過程及預后，并進行文獻復習，為臨床醫師對該病的進一步認識提供參考。HNPP臨床表現多樣，容易漏診或誤診，所以接診過程中如出現有或無明顯誘因出現易受壓部位麻木無力、感覺障礙患者，特別是電生理損害與臨床癥狀體征不相符者應考慮慢性病程的遺傳性疾病如HNPP?？梢赃M一步完善基因檢測以確診，營養神經、改善微循環、小劑量激素及針灸理療可能有部分緩解癥狀效果，更為完善的病因治療及基因治療有待進一步發現。