超聲影像組學在乳腺癌中應用的研究進展

吳雪婷 陳曉儀 吳怡雯 蔡泳娜 肖明月 陳鳳娟 韓嬙琳 邱少東祝志敏 陳菲

1廣州醫科大學，廣州 510180；2廣州醫科大學附屬第二醫院超聲科，廣州 510260

乳腺癌已成為全世界范圍內發病率最高的惡性疾病，乳腺癌其病死率位于女性惡性腫瘤前列［1］。在臨床上，早診斷、早治療及預測預后是治療乳腺癌的首要目標。鉬靶、磁共振成像（MRI）及超聲檢查是常應用于乳腺腫瘤篩查及診治的影像手段。鉬靶檢查的準確性與乳腺腺體密度緊密相連，而中國女性多為致密型乳腺且體積偏??；MRI檢查時間長、檢查費用高；超聲檢查因具有無輻射、可重復、實時動態等特點，成為臨床上乳腺腫瘤的早期篩查和診斷的重要手段。然而，超聲檢查結果的準確性易受臨床醫師的主觀性影響，不能完全客觀反映乳腺腫瘤的真實情況。近年來，應用影像組學方法進行疾病診斷已成為臨床研究熱點之一。影像組學是一門利用深度學習方法對醫學影像學圖像進行定量分析的新興技術。相對于傳統的超聲檢查，超聲影像組學可以獲得更多細微病變的信息，大大提高診斷疾病的準確性。本文就超聲影像組學在乳腺癌診斷、分子分型、淋巴結轉移和化療療效評價的研究進展進行概述。

影像組學概念

2012年Lambin等［2］提出影像組學的概念，運用可視化高通量方法提取醫學影像中與腫瘤大小、邊緣、形狀、性質等有關的特征，這些特征可用于支持臨床診斷。過去研究中，影像組學主要基于計算機體層成像（CT）或MRI圖像，近幾年，超聲影像組學特征逐步被用于腫瘤的早期診斷、預后評估［3-4］。影像組學主要包括6個部分。（1）數據獲取：按照研究設計的要求收集來自X線、CT、MRI、正電子發射計算機（PET-CT）、超聲等影像圖像；（2）圖像分割：勾畫圖像中的病灶邊界，即感興趣區域（ROI）的勾畫，圖像分割的方法包括仍分割、半自動分割和全自動分割；（3）特征提?。和ㄟ^數字計算對ROI中可作為研究對象的特定信息進行提??；（4）特征選擇：通過數學算法將高通量特征數據進行降維，消除相關性冗余以簡化特征，進而提高結果準確度；（5）預測模型的建立和驗證：利用分類器對不同特征的相關性進行分類，建立起相應的分類模型，應用該模型對新數據進行分類以驗證其準確性能；（6）影像組學質量評分（RQS）：利用RQS進行全面評估，減少其偏差，進而提高模型的實用性。

超聲影像組學特征在乳腺癌中的應用

1、基于超聲影像組學對乳腺癌進行診斷

鉬靶檢查是目前常規檢查乳腺疾病的影像學方法，但由于中國女性的乳腺多為致密型且X線圖像為重疊圖像，X線診斷乳腺疾病存在較高的假陽性率和假陰性率［5-6］。雖然臨床上已認可超聲在乳腺疾病檢查中的價值，但超聲結果的準確性與操作者的經驗有著不可分割的聯系。乳腺良性腫塊在超聲圖像上多呈橢圓形、圓形，邊界光滑，回聲均勻；而惡性腫瘤常呈分葉狀、星芒狀或毛刺狀，回聲不均勻。但惡性腫瘤在早期與良性腫瘤在圖像特征上有著重合性，缺乏經驗的診斷醫師會對此類病變誤診，因此延誤患者的最佳治療時機。超聲影像組學可定量分析ROI，可以得到更多與疾病相關的客觀信息，也可以獲取肉眼看不到的細微病變數據，從而提高腫瘤的診斷準確度。目前已有大量研究證實超聲影像組學能夠提高鑒別乳腺良惡性腫塊的準確 度［7-10］。Qiao等［11］利 用 自 適 應 提 升 算 法（adaptive boosting，AdaBoost）對136例乳腺腫瘤患者超聲圖像進行特征分類，發現腫瘤形狀和回聲模式的特征可以區分乳腺腫瘤的良惡性。其結果同Niu等［12］研究類似，Niu等［12］還提出，超聲影像組學可以更加直觀發現腫瘤的細微病變，從而提高乳腺良惡性腫瘤的診斷效能。Youk等［13］對328例乳腺腫塊圖像進行剪切波超聲彈性成像（SWE）及灰度超聲影像組學特征定量分析，對比發現前者可以更好對乳腺惡性腫瘤作出診斷。Byra等［14］開發了一種基于深度卷積神經網絡（CNN）的技術在超聲圖像中進行乳房腫塊分類，并證明其具有潛在有效性。

2、基于超聲影像組學對乳腺癌進行分子分型的研究進展

目前確定乳腺腫瘤良惡性的金標準主要依賴免疫組織化學法（IHC），由于活檢或手術標本檢測只抽取一部分腫瘤樣本組織，其忽略了腫瘤尤其是較大腫塊可能存在的異質性而有一定的局限性［15］。乳腺癌各分子亞型的超聲特征之間存在一定的差異，分子及細胞因子的存在及其表達會引起腫瘤形態學及生物學特性的改變，部分改變是能夠通過超聲直接或間接進行觀察。已有研究證實超聲影像組學定量特征在預測乳腺癌激素受體表達方面有較高的準確度［16-17］。Guo等［18］對214例浸潤性乳腺癌的超聲圖像進行特征提取并將其分類，研究表明相對于激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性腫瘤，三陰性腫瘤有較高的固體度、后方面積及鄰近區域的平均強度差和較低的邊緣粗糙度，說明不同分子分型的乳腺癌具有不同的超聲影像組學特征。劉桐桐等［19］利用AdaBoost對104例乳腺超聲圖像中腫瘤的形態、紋理、小波3個方面的特征進行提取并分析，其結果與Guo等［18］的研究類似，發現超聲影像組學定量特征分析可以用于預測乳腺癌激素受體表達。

乳腺癌的發生發展與病灶處血管生成情況密切相關。血管生成是乳腺癌等實體瘤形成的關鍵步驟，在腫瘤細胞的生長和浸潤中起重要作用。Ki-67抗原是增殖細胞中表達的一種核蛋白，又稱核增殖標記物。Ki-67的陽性表達與乳腺癌的發生、轉移及預后有關［20］。Wang等［21］對76例乳腺癌三維彩色直方圖進行定量血流參數分析，發現血管化指數（VI）和血管化-血流指數（VFI）與Ki-67表達有明顯正相關性，說明三維彩色直方圖定量分析能更準確評價乳腺腫瘤的血供，為預測乳腺癌的生物學行為和預后提供參考。

3、腋窩淋巴結轉移

腋窩淋巴結（ALN）狀態是乳腺癌診斷中最重要的預后因素。目前判斷ALN狀態主要依靠ALN的清掃及病理學活檢，但這對于大多數早期乳腺癌患者來說，ALN清掃無可避免增加了術后并發癥。早期檢測ALN狀態和有效的全身治療是降低乳腺癌病死率的關鍵［22］。對于早期乳腺癌患者，前哨淋巴結活檢（SLN）已被廣泛用作識別ALN狀態的替代工具［23-24］。Gao等［25］基于343例惡性乳腺癌患者原發性乳腺病變超聲影像組學建立了評價T1/T2期浸潤性乳腺癌患者腋窩淋巴結狀態的預測模型，根據患者年齡、病變大小和影像組學特征預測腋窩淋巴結的轉移，取得了非常好的性能，特征曲線下面積（AUC）為0.84。Zhou等［26］基于843例乳腺腫瘤圖像開發了能夠較好診斷ALN狀態的深度學習模型，為臨床提供無創的輔助診斷工具。暴珞寧等［27］分析了106例乳腺癌患者超聲圖像，篩選出的超聲影像特征可以用于判斷前哨淋巴結的狀態。

4、乳腺癌的化療療效評價

新輔助化療（NAC）是局部晚期乳腺癌患者治療的重要手段，相對于常規的輔助治療方法，術前行NAC不僅可以縮小腫瘤范圍，還可以改善預后，甚至達到病理學完全緩解（pCR）。目前，應用于評估乳腺癌治療療效及預測患者生存期的主要方法為基于MRI圖像的影像組學。但也有學者證實基于超聲圖像的影像組學可以判斷NAC的療效［28］。DiCenzo等［29］利用治療前處理定量超聲（QUS）影像組學建立預測模型。發現基于QUS的影像組學能夠預測局部晚期乳腺癌（LABC）患者對NAC的反應，進一步證實了超聲影像組學可以預測NAC療效。Lowerison等［30］提出了一種可量化腫瘤灌注，提供血管復雜性指標的技術，這種技術能夠輔助診斷臨床檢測NAC治療后血管正常化，進而反映NAC的療效。李蔓英等［31］對53例接受NAC的乳腺癌患者進行QUS特征分析，建立的模型預測乳腺癌NAC后臨床應答的AUC為0.88，預測效果不亞于DiCenzo等［29］的模型。Jiang等［32］對592例LABC患者提取NAC前后腫瘤的超聲影像特征，并建立超聲組學列線圖用于術前評估乳腺癌NAC后的pCR，結果證實了超聲組學列線圖預測pCR的可行性，為臨床個體化治療提供依據。Zhang等［33］分析了乳腺癌患者NAC前后的超聲造影圖像，篩選出的基于微血管的超聲紋理特征兩組間差異有統計學意義，可用于評估腫瘤應答。

5、多模態超聲影像組學

已有研究證實，除基于常規超聲圖像的影像組學，剪切波彈性成像及超聲造影影像組學也可通過乳腺腫瘤的診斷準確性［34-35］。Choi等［36］通過SWE、彩色多普勒血流顯像（CDFI）與常規超聲的多模態融合，發現乳腺非腫塊樣病變（NMLs）彈性程度和血管數量可以提高常規超聲區分良性病變和惡性病變的特異性，從而可以減少良性NMLs不必要的活檢。此外，SWE和CDFI在評價非鈣化NMLs中可能具有更大的價值。索靜峰等［37］利用SVM對158例乳腺癌患者淋巴結超聲圖像進行分類，提出常規超聲聯合彈性成像的影像組學可以判別ALN轉移。Kapetas等［38］對124例乳腺腫瘤圖像進行常規超聲、彈性超聲、彩色多普勒血流顯像和超聲造影技術相互融合的特征定量分析，結果發現這種多模態超聲圖像的融合可以提高乳腺癌的診斷準確率，并降低其假陽性率。

雖然目前超聲影像組學已經形成完善的處理流程，但依然存在一定的挑戰，比如圖像分割算法仍然需要改進，人工分割耗時耗力，自動分割不能確保精確度；圖像的特征處理缺乏統一的標準。各醫療機構在提取相同或相似的參數圖像數據時缺乏指南和共識，但隨著深度學習發展浪潮的推進，基于深度學習方法的預測模型將有望提高預測準確率，成為突破性的研究方向。目前超聲影像組學的研究多為回顧性、單中心研究，所得的結論缺乏廣泛研究。以上種種迫切要求我們在未來進行前瞻性、多中心的研究，并基于超聲影像組學對診斷疾病作出規范及統一的標準。超聲影像組學作為一種輔助手段，基于常規超聲圖像以無創的方式定量分析腫瘤內部特征，為臨床診斷乳腺癌提供更準確、客觀、全面的信息，并為進一步的治療提供臨床依據。