肝細胞生長因子和骨形態發生蛋白在心血管疾病中的應用

付林 刁樹玲

濱州醫學院附屬醫院心血管內科，濱州 256600

肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）是一種具有多功能的細胞因子，最初被認為是一種親肝性生長因子，可以促進肝細胞增殖。隨后有研究發現它具有多種生物學作用，可作用于上皮細胞和血管內皮細胞等多種細胞，對細胞的生長、運動和形態具有調節作用，可促進血管生成，并抗纖維化和抑制細胞凋亡，對心血管細胞具有重要的保護作用［1］。骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）是從脊椎動物骨骼基質中分離提純的一種蛋白質，為轉化生長因子-β（transforming growth factor-B，TGF-β）超家族的一員。最初發現BMP是由于其可誘導組織骨化和軟骨形成，隨后有研究發現其不僅在骨的形成和發育過程起作用，還在心臟、血管、呼吸、泌尿、胎兒器官發生和有性生殖等過程發揮作用［2］。BMP主要通過信號傳導通路，不同的激動劑和拮抗劑可精細的調控其信號。有研究表明BMP信號活動的增加與減少與疾病環境有關，血管炎癥、動脈粥樣硬化等疾病會使BMP信號增加，而肺動脈高壓等疾病會使BMP信號減少［3］。本文就HGF和BMP在心血管疾病中的應用研究綜述如下。

HGF和BMP的來源

HGF最初是在肝臟損傷時發現的一種激素樣活性物質，其可在肝臟損傷后啟動肝再生功能，在當時普遍認為肝臟是其特異性靶器官。隨著對HGF的研究不斷增多，現今在胚胎和成人中也發現皮膚、甲狀腺、腦、胃腸道等組織可合成和分泌HGF，而在肝實質細胞中HGF分泌量很少，說明HGF對不同臟器實質細胞的生長具有調節作用［4］。

BMP最初是在1965年發現的，將脫鈣骨基質植入大鼠和家兔的皮下或肌肉中，發現相應組織可以向骨細胞分化，說明在脫鈣骨基質中含有可以促進骨形成的物質，并在提取物中分離出一種酸性蛋白質，可促進未分化的間充質細胞定向分化為成骨細胞［5］。

HGF與心血管疾病之間的關系

血管內皮細胞損傷或功能不全會使血管平滑肌增殖，導致管壁增厚引起血管壁重塑，并促進血小板粘附和聚集，從而促進動脈粥樣硬化這一病理過程，因此尋找一種具有刺激內皮細胞修復和再生作用的物質極其重要。HGF與其特異性受體c-met廣泛存在于體內血管內皮系統中，HGF可促進血管內皮細胞有絲分裂并抑制平滑肌細胞增殖，這對血管內皮細胞有重要的保護作用，且可抑制血管損傷部位粥樣硬化病理過程的發展［6］。有報道顯示在心血管疾病中血漿HGF濃度較高，如在急性心肌梗死和高血壓早期階段血漿中HGF濃度會升高［7］。

1、HGF與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化與內皮細胞損傷或功能不全有關。有研究發現在動脈粥樣硬化患者中，其病變血管中HGF濃度明顯低于正常血管，且在動脈粥樣硬化性改變的過程中，其血清HGF水平明顯升高，這一特點可以作為動脈粥樣硬化的早期診斷指標［8］。在小鼠和家兔的下肢動脈阻塞模型注射HGF，對下肢血流和肌萎縮狀態均有改善作用。將家兔單側股動脈切除以建立下肢缺血模型，然后向髂內動脈注入HGF，發現雙側血管生成均有所增加，而在小鼠下肢缺血模型中肌注人類HGF基因，也可發現血管生成有所增加，說明HGF對血管生成有誘導作用［9］。這些研究提示HGF對血管生成的誘導作用和保護血管內皮細胞對其治療心血管疾病提供了可能。

2、HGF與高血壓

內皮細胞損傷或功能不全也是原發性高血壓的病理基礎。高血壓由于影響了血管內皮細胞的結構和功能，從而導致局部HGF水平發生變化，血漿中HGF濃度與收縮壓相關，而與舒張壓關系不大，且血漿中HGF濃度高低與左心室重量呈正相關［10］。在自發性高血壓大鼠實驗中，高血壓大鼠血清HGF濃度明顯高于正常大鼠，說明血清HGF濃度與血壓水平關系密切。通過臨床實踐，發現高血壓患者血清HGF濃度明顯高于正常人群，且存在并發癥的高血壓患者血清HGF濃度明顯高于無并發癥的高血壓患者和正常人群，無糖尿病的高血壓患者血清HGF濃度明顯低于正常人群，伴有糖尿病的高血壓患者血清HGF濃度明顯高于正常人群，而使用降壓藥物治療的高血壓患者血清HGF濃度與正常人群差異不大［11］。HGF作為一種特異性內皮生長因子，其血清濃度隨著高血壓患者血壓變化而發生改變，說明高血壓時HGF可反映靶器官的損害程度，而且，這些結果都顯示HGF可作為判斷高血壓嚴重性的一個新指標。

3、HGF與再狹窄

隨著輔助療法的不斷發展，許多通過經皮腔內冠狀動脈血管成形術的患者在術后半年內常發生再狹窄。HGF作為一種特異性內皮生長因子，其可以通過刺激內皮細胞生長及抑制血管平滑肌的增殖來防止血管成形術后再狹窄。有研究發現，在損傷血管壁后給予HGF可有效抑制球囊損傷后髂動脈新生內膜增殖，其原因可能是HGF可以促進內皮細胞有絲分裂活性，從而對功能不全的內皮細胞進行改善，最終通過促進球囊損傷后再內皮化來抑制內膜增生［12］。這對血管成形術后防治再狹窄有重要意義。

4、HGF與房顫

心房纖維化是心房顫動發生的結構基礎，由于心房發生纖維化導致心房電傳導作用不統一，從而使房顫更易發生。有研究表明組織纖維化與TGF-β之間關系密切，在心肌纖維化過程中，TGF-β主要通過Smads信號傳導通路刺激心肌細胞外基質蛋白合成來使基質過度積聚，從而促使心肌纖維化［13］。有學者發現HGF可阻滯TGF-β介導的信號傳導通路，其主要是通過提高Smads轉錄共抑制因子TGIF含量來競爭性與Smad2結合，來阻滯Smads信號傳導通路，從而抑制TGF-β的表達，減緩心肌纖維化，使房顫發生率降低［14］。Taniyama等［15］研究表明心肌組織中HGF表達增強可減少心肌纖維化面積，同時增加毛細血管密度，對組織血流有改善作用。這對房顫的診療提供了一個新方向。

BMP與心血管疾病之間的關系

BMP信號活動的增加與減少與疾病環境密切相關，血管炎癥、動脈粥樣硬化等疾病會使BMP信號增加，而肺動脈高壓等疾病會使BMP信號減少。BMP在維持心臟和循環系統的動態平衡中發揮重要作用，其可以使心血管系統完整且穩定的運行，是心血管系統不可或缺的一種物質［16］。

1、BMP與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化的一個重要過程就是BMP信號通過血管內皮細胞中的脂蛋白來誘導活性氧（ROS），且在動脈粥樣硬化患者的病變動脈中已檢測到BMP配體。BMP信號和ROS表達增加對平滑肌細胞向成骨細胞轉化具有促進作用，導致血管內形成粥樣硬化繼而引起血管鈣化［17］。有研究顯示在粥樣硬化和鈣化的動脈內膜中BMP表達會增強，當BMP與受體結合時可通過激活還原型輔酶II來增加內皮細胞產生R0S，從而使細胞間黏附分子-1和環氧化酶-2促進及誘導炎癥轉錄程序啟動［18］。

有關報道顯示BMP-7是一種減少促炎性細胞的細胞因子，可通過增加抗炎性細胞來減少斑塊；而BMP-4是一種促炎癥的細胞因子，可通過增加巨噬細胞吞噬功能和血管內源性炎性因子表達來促使斑塊形成；BMP-2則可通過氧化應激和血管內皮功能失調來促使動脈粥樣硬化，從而促進斑塊鈣化［19］。且有研究指出BMP在動脈粥樣硬化早期就開始表達［20］。這些研究說明BMP在動脈粥樣硬化形成過程中發揮重要作用。這對動脈粥樣硬化的防治有重要意義。

2、BMP與肺動脈高壓

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種肺動脈壓異常升高引起的病理生理狀態，嚴重者會出現右心衰竭導致死亡，BMPR-Ⅱ基因突變為PAH的病因之一［21］。有研究使用帶有PAH疾病的小鼠建立動物模型，然后向小鼠體內注入重組的BMP-9蛋白，以此來促進血管內皮中BMPR-Ⅱ基因的生物學活性，結果顯示，小鼠體內BMPR-Ⅱ基因表達增強，且肺動脈壓有所降低，說明BMP-9蛋白可以通過增強BMPR-Ⅱ基因的表達來保護肺動脈內皮細胞，從而使肺動脈血管保持穩定［22］。這為肺動脈高壓的防治提供了一個新思路。

3、BMP與腎動脈高壓

腎動脈高壓是一種腎動脈狹窄引起血壓升高的病理生理狀態，BMP-7蛋白為腎纖維化的負性調節因子，可通過維持上皮細胞表型來保護腎臟上皮細胞。通過臨床實踐，發現慢性腎臟病患者血清BMP-2水平顯著地高于正常人群，將體外培養血管平滑肌細胞使用過氧化氫進行預處理，一段時間后進行觀察，發現BMP-2在血管內皮細胞中表達明顯增加［23］。BMP-7蛋白對細胞外基質降解有促進作用，且能抑制促炎因子表達，從而預防腎間質纖維化［24］。這些研究結果為治療腎動脈高壓提供了一個新方向。

4、BMP與房顫

心律失常導致心臟結構重構的特征性改變為心肌纖維化，而房顫主要是心房間質纖維化導致。由上文可知房顫與TGF-β之間關系密切。目前有學者發現BMP-7對TGF-β介導的信號傳導通路有阻滯作用，其可以通過提高抑制型Smad-Smad6含量來阻滯Smads信號傳導通路，從而抑制TGF-β的表達，達到減緩心肌纖維化的目的，使房顫發生率降低［25］。這對房顫的預防和治療提供了新的方向。

展望

目前對心血管疾病使用分子生物學技術來改變病變基因是一個新的治療方式。應用HGF基因治療可以通過保護血管內皮細胞和改善內皮細胞功能不全來修復內皮，從而避免了血管再狹窄損害心肌，當前在動脈粥樣硬化、血管成形術后再狹窄等心血管疾病已經應用HGF基因治療；而BMP基因在動脈粥樣硬化、肺動脈高壓等心血管疾病也有了一定的應用；現今關于HGF和BMP與房顫的研究越來越多，這為房顫射頻消融術中應用這兩種物質進行輔助治療提供了新的思路。