一代EGFR-TKI聯(lián)合腦放療在EGFR敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的療效及安全性分析

黃 潞 陳康彪 葉妍妍 勞 逸 王永領(lǐng) 何江濤 汪金鋒

廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科四區(qū)，廣東湛江 524000

臨床上，肺癌是危害人類健康的疾病之一，從現(xiàn)階段來看，吸煙、從業(yè)種類、環(huán)境污染以及肺部慢性感染是造成該病癥的主要原因[1]。患者通常會表現(xiàn)出咳嗽、胸悶氣急、痰血等癥狀，并且部分患者還會出現(xiàn)上腔靜脈閉塞綜合征、臂叢神經(jīng)壓迫癥等疾病，對患者的生活帶來極大的影響。根據(jù)相關(guān)機(jī)構(gòu)的調(diào)查研究表明，肺癌中的非小細(xì)胞肺癌占比可達(dá)80%以上，部分患者在愈后會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或者骨轉(zhuǎn)移的情況。當(dāng)前臨床中多通過單純一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase in-hibitor，EGFR-TKI）對患者進(jìn)行治療，但是取得的效果有限，治療過程中的不穩(wěn)定性較高，患者的預(yù)后效果較差[2]。經(jīng)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一代EGFR-TKI聯(lián)合腦放療對該病患者的療效確切，安全性高[3-4]。基于此背景，本研究選取86例晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者為研究對象，觀察治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2019年7月廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科四區(qū)所醫(yī)治的86例晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者作為本研究對象。按隨機(jī)數(shù)表法分為對照組（43例）與觀察組（43例）。觀察組女19例，男24例；年齡63～79歲，平均（70.72±6.13）歲；轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目：≤3個20例，＞3個23例；腫瘤分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期23例；腫瘤部位：左上10例，左下13例，右上10例，右下10例。對照組男26例，女17例；年齡63～80歲，平均（71.09±6.20）歲；轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目：≤3個21例，＞3個22例；腫瘤分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期23例；腫瘤部位：左上11例，左下14例，右上11例，右下7例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且已獲得患者或其家屬同意，并簽署相關(guān)文件。納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過肺部穿刺等檢查之后被確為晚期非小細(xì)胞肺癌；②通過磁共振成像（MRI）或CT檢查后被確診存在腦轉(zhuǎn)移；③病理診斷確診為NSCLC[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神障礙患者；②免疫系統(tǒng)疾病患者；③存在相關(guān)治療禁忌證。

1.2 方法

對照組通過單純的一代EGFR-TKI靶向療法進(jìn)行干預(yù)，具體的操作方法為：予以患者150 mg的厄洛替尼（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120060，規(guī) 格：150 mg）或250 mg吉 非 替 尼（AstraZeneca UK Limited,國藥準(zhǔn)字J20180014，規(guī)格：250 mg）靶向藥物進(jìn)行干預(yù)，每天一次。如服藥期間患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)立即停止服藥[5-6]。

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，同期予以腦放療，具體的操作方法為：腦放療的類型包括全腦放射治療和腦轉(zhuǎn)移SRT，其中全腦放射治療劑量為單次劑量2.5～3 Gy，分10次，總劑量為25～30 Gy，每周5 次；腦轉(zhuǎn)移SRT劑量中體積較小腦轉(zhuǎn)移可采用SRS單次劑量15～20 Gy，或者HSRT分次劑量8～10 Gy，分3～5次，總劑量為30～40 Gy，而體積較大腦轉(zhuǎn)移瘤可采用FSRT分次劑量3～4Gy，分10次，總劑量為30～40 Gy。兩組患者均需干預(yù)90 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

治療效果評價如下[7]：完全緩解（CR）：所有相關(guān)靶病灶完全好轉(zhuǎn)，所有病理淋巴結(jié)短直徑減少到100 mm以下；部分緩解（PR）：靶病灶總徑與基線相比至少達(dá)到或超過30%；疾病進(jìn)展（PD）：參考靶病灶直徑之和得出的最小數(shù)值，直徑和增加至少或超過20%，此外，還需滿足以下條件，即直徑和的絕對值上漲5 mm以上。(出現(xiàn)一個或多個新病灶也表示病情進(jìn)一步發(fā)展)；疾病穩(wěn)定（SD）：介于PR及PD之間[7]。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。生存情況：持續(xù)跟蹤隨訪，直到患者病死或本研究結(jié)束（2021年11月），記錄兩組患者無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）與總生存期（overall survival，OS）[8-9]。比較兩組患者在治療后貧血、乏力、腹瀉、皮疹、嘔吐等不良反應(yīng)情況發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)予以分析，計量資料以（）表示，計數(shù)資料以[n（%）]形式表示，分別采用t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

通過對比發(fā)現(xiàn)觀察組客觀緩解率為86.05%，優(yōu)于對照組的67.44%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組患者生存情況比較

兩組患者均接受隨訪，隨訪時間為2年，觀察組1年內(nèi)的生存率為53.49%，高于對照組的27.91%，同時觀察組1～2年的生存率為32.56%，高于對照組的11.63%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組患者生存情況比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.95%，低于對照組的34.88%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

腦轉(zhuǎn)移是肺癌晚期表現(xiàn)之一，也是肺癌治療失敗的重要原因。其主要誘發(fā)因素是患者肺部及淋巴血管較多，在發(fā)生劇烈咳嗽時會導(dǎo)致癌細(xì)胞流入血液循環(huán)所致。當(dāng)含有大量癌細(xì)胞的血液流入顱腦后，會在終末支形成癌栓塞抑制血液循環(huán)，從而出現(xiàn)缺血性痙攣，最終引起腦組織功能異常。由于腦轉(zhuǎn)移癌多為多發(fā)灶，不能手術(shù)治療，故其他治療手段如放療、化療等就顯得尤為重要。

近年來，隨著現(xiàn)代生物學(xué)和基因水平研究的提高，肺癌靶向治療快速發(fā)展和進(jìn)步，許多NSCLC患者從中獲益，尤其對于具有表皮生長因子受體（e1idermalgrowthfactorreceptor，EGFR）常見突變的非小細(xì)胞癌（non．Small-cell lung cancer，NSCLC）患者。本研究中，稱上述兩種突變類型為常見突變，一代EGFR－TKI對具有這兩種突變的NSCLC患者療效較好，所以這兩種突變?yōu)槊舾型蛔儭鴥?nèi)外研究提示，對于產(chǎn)生EGFR突變的NSCLC患者，一線應(yīng)用一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）較傳統(tǒng)的含鉑類兩藥聯(lián)合化療的中位無進(jìn)展期更長。除上述兩種常見的敏感突變外，其他類型的突變發(fā)生率比較低，為少見突變。

本研究結(jié)果表明，觀察組客觀緩解率為86.05%，優(yōu)于對照組的67.44%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），對比兩組患者的生存情況發(fā)現(xiàn)，觀察組的各項(xiàng)指標(biāo)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），說明經(jīng)聯(lián)合干預(yù)治療后，觀察組患者的生存時間較長，這一情況與聯(lián)合治療法的優(yōu)點(diǎn)互補(bǔ)存在一定的關(guān)聯(lián)[10-13]。對比兩組患者的治療效果發(fā)現(xiàn)，觀察組客觀緩解率為86.05%，優(yōu)于對照組的67.44%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），所以經(jīng)腦放療后，可對患者的神經(jīng)性癥狀進(jìn)行很大程度的緩解，病情的發(fā)展得到有效的抑制，但患者經(jīng)長時間的腦放療干預(yù)之后可能會出現(xiàn)不耐受的狀況，正常狀態(tài)下的細(xì)胞可能會受到損傷，可引起疾病的復(fù)發(fā)。此外，對比兩組患者的不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.95%，低于對照組的34.88%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），由此證實(shí)經(jīng)治療干預(yù)后，能有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者的預(yù)后效果。經(jīng)一代EGFR-TKI靶向治療干預(yù)后，可通過多種路徑行放射增敏作用，進(jìn)而可以起到殺滅腫瘤細(xì)胞，提高治療的效果，提高聯(lián)合治療的安全性。從不良反應(yīng)上來看，單純治療與聯(lián)合治療并無明顯區(qū)別，這就表明聯(lián)合治療并不會產(chǎn)生明顯的副作用，安全性可耐受[12-15]。隨訪過程中，未發(fā)現(xiàn)由治療引起的死亡事件。通過本研究發(fā)現(xiàn)，最為常見的不良事件均屬于程度較輕的負(fù)性反應(yīng)，主要包括貧血、乏力、腹瀉、皮疹、嘔吐、惡心等。究其原因主要是藥量較小所致，同時以對癥用藥實(shí)施干預(yù)治療可盡快為患者緩解諸多不適癥狀。故而，得出不良事件的產(chǎn)生是可控因素；此外所選口服藥物，對于患者的配合度及生存質(zhì)量的提升大有益處。

綜上所述，本文所研究的一代TKI聯(lián)合腦放療對于患者的治療效果較好，由于一代EGFR-TKI治療后緩慢進(jìn)展的晚期NSCLC患者原藥維持聯(lián)合阿帕替尼治療有效，且具有可接受可控的毒副作用，可能成為EGFR-TKI耐藥后患者的新的選擇，值得進(jìn)一步研究。因此，在實(shí)際的治療中可根據(jù)患者的病情狀況，酌情采用。但本試驗(yàn)為隨機(jī)數(shù)表法，期待更多前瞻性多樣本、多中心的研究去進(jìn)一步論證，從而為晚期NSCLC患者的臨床治療方案提供更多選擇。