弱精癥病因與治療的研究進展

茍成仁 王 昆 周子棟 陳聰聰 陳 波 陳宗平▲

1.遵義醫(yī)科大學研究生院，貴州遵義 563000；2.貴州醫(yī)科大學研究生院，貴州貴陽 550000

弱精癥指男性在禁欲3～7 d后以手淫法留取精液標本，且連續(xù)3次以上精液質(zhì)量分析均提示精子活力低于參考值下限；特發(fā)性弱精癥是指男性精子活力下降低于參考值，但病因不明[1]。WHO數(shù)據(jù)顯示，目前因不孕不育受到影響的育齡夫妻中占世界人口總數(shù)的15%，由男性因素導致的不孕不育所占比例較大，弱精癥占由男性因素導致的不孕不育的40%～50%，而在我國約有25%的育齡夫婦遭受不孕不育帶來的影響[2-3]。近年來，弱精癥的發(fā)生率逐年升高，且伴隨著人們生活方式的改變、全球環(huán)境污染加重和工作及生活心理壓力過大等一系列因素的影響，弱精癥已成為導致男性不育癥的主要原因[4]。既往臨床治療弱精癥所致不育患者多使用傳統(tǒng)中醫(yī)中藥以及聯(lián)合西藥，雖取得一定的臨床療效，但其臨床效果還有待提高。本文就弱精癥發(fā)病機制、治療方法的研究進展及對抗氧化治療特發(fā)性弱精癥的未來展望做一綜述。

1 弱精癥的病因及導致不育的機制

1.1 泌尿生殖道感染和精漿異常

弱精癥重要原因之一是男性泌尿系、生殖系的感染，如附睪炎、精囊炎等。附睪不僅在精子成熟過程中為精子提供合適的環(huán)境，還幫助精子獲得活力和受精能力。精漿異常也是導致弱精癥的重要原因，精子在運輸過程中被精漿包裹，并從精漿獲得營養(yǎng)支持。精漿富含抗氧化成分，包括酶促物質(zhì)和非酶抗氧化物質(zhì)，維持著氧化-抗氧化平衡。在病理條件下，氧化-抗氧化平衡的破壞導致炎癥反應和炎性細胞及其產(chǎn)物損害性腺的正常功能，導致精漿成分異常，引起精子生存的環(huán)境改變，導致精子活力下降、成熟障礙和液化異常等，最終引起精子質(zhì)量下降，從而導致男性不育[5]。

1.2 禁欲過久

長期禁欲男性的精液精子濃度雖然更高，但精子存活率和活力卻較差。由于長期禁欲導致精子在附睪長時間停留，成熟的精子的運動力逐漸下降最終凋亡，由此導致精子質(zhì)量下降，最終導致弱精癥[5]。

1.3 精索靜脈曲張

研究表明，精索靜脈曲張在普通人群中的患病率約為15%，但在不育人群中精索靜脈曲張的發(fā)病率可達40%；精索靜脈曲張導致精子活力降低、產(chǎn)生障礙和DNA碎片指數(shù)升高[5-6]。另外，精索靜脈曲張也會產(chǎn)生自身免疫反應間接地導致精子活力降低、濃度下降和精漿異常。國外研究者Dieamant等[7]在對2399例不育男性進行臨床診治時發(fā)現(xiàn)，其中有391例患者存在精索靜脈曲張，并以是否存在精索靜脈曲張分組對這2399例患者進行精液質(zhì)量分析，發(fā)現(xiàn)存在精索靜脈曲張的不育患者的精液質(zhì)量較沒有精索靜脈曲張的不育癥患者的精液質(zhì)量差，同時該研究也發(fā)現(xiàn)，精索靜脈曲張不孕癥患者的精子DNA碎片指數(shù)升高，伴有染色質(zhì)的錯誤包裝、分離和線粒體膜電位異常。精索靜脈曲張男性早期精液異常表現(xiàn)為精子活動率降低，但逐漸呈現(xiàn)高畸形精子率、精子總數(shù)減少和濃度明顯下降，隨著精索靜脈曲張程度的進展嚴重者可出現(xiàn)為嚴重少弱精子、死精子甚至無精子。

1.4 免疫反應

精子對于人體而言亦屬于一類自身抗原，在正常狀態(tài)下不會導致免疫反應。然而，在病理狀態(tài)下，由于炎癥、感染、創(chuàng)傷和手術等各種因素的影響，機體的血睪屏障被破壞，一些精子和精子碎片將通過血睪屏障進入組織空間。此時，精子將扮演抗原的角色激活人體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生免疫反應排斥精子并產(chǎn)生抗精子抗體[5]。抗精子抗體還可以使精子的頭、尾發(fā)生交互凝聚活動，而精子頭尾凝聚后向前運動的精子總數(shù)將會減少，導致弱精癥[8-10]。Bieniek等[11-12]研究同樣也證實抗精子抗體與精子活動率、前向運動精子數(shù)及濃度呈負相關。

1.5 染色體、基因異常

性染色體和常染色體的異常會導致男性生精功能障礙并影響精子質(zhì)量。目前外文文獻報道了大約2300個與精子產(chǎn)生有關的基因，其中任何一個存在異常都可能導致不育。Ni等[13]研究后認為MT-TL1基 因 的g.3263C＞T突 變 與MT-ND4基 因的g.11084A＞G突變可能導致中國男性不育和弱精癥。Zheng等[14]在弱精癥動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，在動物模型上的去甲基化酶ALKBH5的去甲基化程度與實驗雄鼠的生育能力密不可分。而夏維等[15]通過研究進一步研究闡明了在弱精癥患者的精液中，精子的活力與去甲基化酶ALKBH5、N6-甲基腺嘌呤（m6A）的表達水平有著明確的關系，在弱精癥患者精液中表現(xiàn)為N6-甲基腺嘌呤（m6A）升高、ALKBH5降低。既往已有動物試驗證明T-復合體相關睪丸表達1（TCTE1）是導致實驗動物弱精的原因之一，而最近Zhou等[16]對1例弱精癥性不育患者檢測后再次證實了這一結論。這些都是從基因水平來探究弱精癥病因機制的研究。

1.6 年齡、精神和心理因素

睪丸分泌睪酮的能力隨年齡下降，睪酮減少影響精子的成熟，使精子存活率下降。由各種神經(jīng)和心理因素導致的神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙，通過直接或間接干擾內(nèi)分泌軸、垂體的釋放，因此睪丸的生精功能受到影響，導致弱精癥[5]。

1.7 男性肥胖

研究顯示，肥胖男性弱精癥的發(fā)生率較非肥胖男性更高，并推測出男性肥胖導致精子質(zhì)量低下的可能機制[17]：①體重升高使血漿性激素結合球蛋白降低，導致雄激素水平降低、雌激素水平升高；②芳香酶細胞色素P450是雌激素合成的關鍵酶，其在白色脂肪組織中高表達，因此肥胖男性的雄激素向雌激素的轉化增加，導致肥胖男性體內(nèi)雌激素水平升高；③高水平瘦素降低雄激素水平而對精子產(chǎn)生有害作用。

1.8 特發(fā)性弱精癥

此類精子活力降低的機制尚未明確，但近年有研究陸續(xù)證實，由高水平活性氧誘發(fā)的細胞氧化應激反應和線粒體功能紊亂可能是特發(fā)性弱精癥的機制。由異常精子細胞、白細胞產(chǎn)生的過量活性氧造成細胞脂質(zhì)過氧化和造成DNA、蛋白質(zhì)損傷，影響精子質(zhì)膜完整性，這些可能與特發(fā)性弱精癥的發(fā)生相關。在病理條件下氧化-抗氧化平衡被打破，由于精子的胞質(zhì)僅含有很少的抗氧化物，而精子膜含有大量的不飽和脂肪酸，導致脂質(zhì)過氧化。精子脂質(zhì)過氧化使得精子膜完整性受到損壞，膜通透性增加、DNA結構損傷、酶失活，最終導致細胞凋亡，從而導致精子活力下降。此類弱精的病因機制仍有待繼續(xù)深入研究[18-20]。

2 治療

2.1 中醫(yī)、中藥治療

中醫(yī)認為腎藏精、主生殖，腎為先天之本、生命之源[21]，生殖功能與腎之盈虧關系密切。由此制訂如復方玄駒膠囊、聚精丸聯(lián)合冬蟲夏草、聚精湯、嗣育生精湯、五子衍宗湯、補腎生精丸、益腎通絡湯、五子衍宗方結合逍遙散、加味逍遙散等方劑用于改善弱精癥男性的精液質(zhì)量，并取得一定的臨床效果；另有在中極、足三里、命門、三陰交、腎腧、腰陽關等穴位使用中醫(yī)針刺配合艾灸法也取得一定的效果[4，22-25]。

2.2 控制體重

隨著研究的進步，人們已經(jīng)認識到肥胖會影響精子質(zhì)量，且對下一代的健康有潛在有害影響。據(jù)歐洲男性衰老研究所研究發(fā)現(xiàn)，肥胖男性減重后性激素結合球蛋白將升高，雄激素/雌激素比值得到改善[26]。在一項關于生活方式改變和減肥手術干預的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，接受干預后的人群，雄激素水平得到改善。同樣也有前瞻性研究表明，減肥手術后無精癥、少精癥男性的精液質(zhì)量有明顯改善[27]。

2.3 中西醫(yī)結合

中醫(yī)中藥對弱精癥的治療有著獨特的經(jīng)驗，臨床上也取得一定療效，但弱精癥導致不育的機制復雜，尚有大部分患者未能得到有效治療，因而研究者們探索了一些中西醫(yī)結合的治療方法：維生素E聯(lián)合補腎衍精湯[28]；左卡尼汀口服液聯(lián)合麒麟丸[29]；復方玄駒膠囊聯(lián)合它莫西酚鋅制劑[30]；麒麟丸口服聯(lián)合手術治療精索靜脈曲張[31]；自擬少精弱精方聯(lián)合枸櫞酸氯米芬[32]；督脈灸療、口服五子衍宗丸法聯(lián)合左卡尼汀口服[33]。以上中西醫(yī)結合法治療弱精癥所致不育均取得了較好的臨床療效。

2.4 抗氧化療法

細胞氧化應激反應導致精子膜完整性受到破壞、細胞通透性增加、DNA結構破壞、酶失活和細胞凋亡是導致特發(fā)性弱精癥的重要原因。因此研究認為抗氧化治療是治療特發(fā)性弱精癥的重要手段。耿強等[34]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，使用加味天雄散可以調(diào)節(jié)弱精癥動物體內(nèi)Keap1-Nrf2-ARE通路及下游Maf、HO-1蛋白、γ-GCS的表達，調(diào)控氧化應激反應，顯著提高了弱精癥大鼠的精子活力。Dorota等[35]發(fā)現(xiàn)左卡尼汀、維生素C和E、鋅及葉酸等抗氧化劑是活性氧的清除劑，鋅具有膜穩(wěn)定活性，左卡尼汀通過運輸長鏈脂肪酸到線粒體內(nèi)來參與進行β氧化，進而增加抗氧化劑的表達以發(fā)揮抗氧化作用。既往已證明對特發(fā)性弱精癥不育患者單獨或聯(lián)合使用維生素A、維生素C、維生素E、左卡尼汀、鋅、硒等抗氧化劑進行抗氧化治療3～6個月后特發(fā)性弱精癥患者的精液質(zhì)量得到了明顯的改善，并且認為使用抗氧化劑藥物對人體及大鼠無明顯副作用、且有良好的抗氧化作用。并且Zou等[36]發(fā)現(xiàn)左卡尼汀作為一種強力抗氧化劑在濃度為7.5 mmol/L下可有效保護冷凍精子的質(zhì)量。張鶴云等[37-38]證明左卡尼汀聯(lián)合中藥可顯著改善弱精癥患者的精液質(zhì)量。

2.5 輔助生殖技術

包括人工授精和體外受精-胚胎移植[39-41]。人類輔助生殖技術在保證不孕不育患者家庭幸福和社會和諧發(fā)展起到了極為重要的作用。然而，我們必須意識到即使人類輔助生殖技術應用得越來越成熟，但在目前仍不能完全解決不孕不育患者的生育需求問題。且人類輔助生殖技術使用需建立完善的實驗室質(zhì)量控制體系，嚴格把控使用指征及制定嚴謹?shù)闹贫炔?zhí)行以保證符合人類倫理要求。

3 結語

弱精癥的病因和導致男性不育的病理機制復雜，其中不明原因者仍占半數(shù)以上。據(jù)現(xiàn)有研究及臨床觀察，可以認為體內(nèi)各種通路和因素誘導產(chǎn)生的過量活性氧所導致氧化應激反應是特發(fā)性弱精癥的重要致病機制。但據(jù)當前研究看，基因機制的研究也將是弱精癥病因機制的研究持續(xù)熱點。中西醫(yī)結合的綜合性治療是目前治療弱精癥的主要方法，針對性的抗氧化治療將是治療弱精癥尤其是治療特發(fā)性弱精癥的重要方法，同時補充抗氧化劑及能量進行抗氧化治療將是治療弱精癥的重要手段及研究熱點。隨著實驗技術、診斷方法、科學研究、治療方法的進步，研究者們將揭開弱精癥性不育癥的神秘面紗，并幫助這部分家庭擺脫不育的困境。