綜合認(rèn)知障礙訓(xùn)練聯(lián)合補(bǔ)充ω-3魚油脂肪乳對(duì)卒中后認(rèn)知障礙及血漿多不飽和脂肪酸水平影響

李 欣 莫 非

（江蘇省省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京， 210000）

隨著社會(huì)的老齡化進(jìn)程及高鹽、高脂、高糖等不健康飲食習(xí)慣的變化，卒中發(fā)病率較前明顯升高，我國(guó)卒中的患病率為1 114.8/10萬，年新發(fā)病率為246.8/10萬[1]。卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是卒中后常見的并發(fā)癥之一，有64%的卒中患者存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，其中約1/3患者會(huì)發(fā)展為癡呆[2]。PSCI不僅提高了患者康復(fù)治療難度，增加醫(yī)療成本，甚至增加病死率[3]。目前指南推薦多奈哌齊、美金剛等藥物為首選用藥[4]，但以上藥物的起效時(shí)間均較長(zhǎng)，部分患者的服藥依從性較差、療效差[5]。卒中后盡快改善認(rèn)知功能是良好康復(fù)的基礎(chǔ)，所以尋找有效簡(jiǎn)單改善認(rèn)知能力的方法對(duì)于PSCI患者尤為重要。ω-3魚油富含ω-3多不飽和脂肪酸，基礎(chǔ)及臨床研究已證實(shí)ω-3多不飽和脂肪酸可提高老齡人群的認(rèn)知水平[6]。基于此，本研究用綜合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合補(bǔ)充ω-3魚油脂肪乳方法治療PSCI，取得較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月～2022年3月在江蘇省省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院住院治療的PSCI患者60例，采用隨機(jī)數(shù)表法將所有患者分為對(duì)照組和治療組，每組30例。對(duì)照組中男14例，女16例；年齡56～77歲，平均年齡（68.56±4.21）歲；病程1～6個(gè)月，平均病程（3.86±1.04）個(gè)月。治療組中男15例，女15例；年齡58～79歲，平均年齡（67.45±4.38）歲；病程1～6個(gè)月，平均病程（3.75±1.08）個(gè)月。兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究具有可比性。所有患者均知情同意參與本研究，且本研究已被江蘇省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①配合治療，符合2017版《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》[4]中卒中后認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。②近期未使用過認(rèn)知、精神相關(guān)類的藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①卒中前有認(rèn)知障礙患者。②嚴(yán)重抑郁、焦慮等精神疾病患者。③聽力、理解障礙、失語患者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組

根據(jù)2017年《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》推薦[4]，對(duì)照組給予綜合認(rèn)知障礙訓(xùn)練及口服多奈哌齊片[生產(chǎn)企業(yè)：衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978]，飯后口服10 mg，綜合認(rèn)知障礙訓(xùn)練主要包括：①知覺認(rèn)知訓(xùn)練：引導(dǎo)患者識(shí)別特定圖片內(nèi)容，包括顏色、情節(jié)、名稱等內(nèi)容；②時(shí)間、空間定向訓(xùn)練：每天早、中、晚患者告知所處的位置，逐漸引導(dǎo)患者認(rèn)知周圍環(huán)境，后嘗試讓患者描述近期觀察的內(nèi)容，描述認(rèn)知的周圍環(huán)境；③記憶訓(xùn)練：每天給予不同時(shí)期的物品或圖片或歌曲等，引導(dǎo)患者記憶訓(xùn)練，并回答相關(guān)問題。每天提問過去1周的發(fā)生的事情，特別是昨天的事宜，提高短期記憶能力；④計(jì)算訓(xùn)練：在不特定時(shí)間給予患者計(jì)算訓(xùn)練，由易到難，并引導(dǎo)患者提問醫(yī)護(hù)人員計(jì)算問題。以上治療方案1次/d，7次/周，持續(xù)治療3周，所有治療由接受過培訓(xùn)的治療師完成，經(jīng)考核能保證治療師完成治療質(zhì)量的有效性和同質(zhì)性。

1.3.2 治療組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予靜脈滴注100 mL ω-3魚油中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液（生產(chǎn)企業(yè)：B.Braun Melsungen AG，注冊(cè)證號(hào)H20140970），1次/d，嚴(yán)格控制滴速，靜脈滴注時(shí)間＞2 h，治療3周，共21 d。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

①簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表（MMSE）。MMSE量表是應(yīng)用廣泛評(píng)價(jià)認(rèn)知障礙的量表之一。簡(jiǎn)便易行，量表包含定向力、記憶力、注意力及語言力、回憶力等方面，每項(xiàng)回答正確計(jì)1分，最高分為30分，得分越低表明認(rèn)知障礙越明顯，評(píng)價(jià)與教育程度有關(guān)，文盲≤17分、小學(xué)文化≤20分、中學(xué)以上文化≤24分均認(rèn)為有認(rèn)知障礙，該量表有較好信度和效度[7]。

②蒙特利爾認(rèn)知測(cè)試（MoCA）。采用MoCA基礎(chǔ)版的中文版[8]，MoCA最初版優(yōu)化發(fā)展而來，可用于文化程度較低患者，滿分30分，評(píng)價(jià)與教育程度有關(guān)，文盲及小學(xué)＜19分、中學(xué)文化＜22分、大學(xué)及以上文化程度＜24分均認(rèn)為有認(rèn)知障礙，該量表有較強(qiáng)的信度和效度[9]。

③改良Barthel指數(shù)（MBI）。MBI評(píng)估患者日常生活能力，可以較靈敏地反映臨床病情的變化和日常功能的改善，包括穿衣、進(jìn)食、行走、如廁等10項(xiàng)指標(biāo)，滿分為100分，得分越高表示患者自理能力越強(qiáng)，依賴性越小。

④ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFA）。ω-3PUFA是腦組織中含量豐富的脂肪酸，對(duì)大腦具有保護(hù)作用，因其有改善認(rèn)知的作用，血漿ω-3PUFA水平可被評(píng)價(jià)認(rèn)知功能的指標(biāo)[10]。ω-3PUFA主要包括α-亞麻酸（α-Linolenic Acid，ALA）、二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic Acid，EPA）、二十二碳六烯酸（Docosahexenoic Acid，DHA）。早晨空腹抽取肱靜脈血液，由江蘇省省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院檢驗(yàn)科檢驗(yàn)，ω-3PUFA參考值：ALA為4.6～7.4 umol/L，EPA為0.27～0.55 umol/L，DHA為1.6～2.6 umol/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間分析采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較

治療前，兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組患者M(jìn)MSE評(píng)分低于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較 （±s，分）

表1 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較 （±s，分）

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2.2 兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分比較

治療前，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者M(jìn)oCA評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分比較 （±s，分）

表2 兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分比較 （±s，分）

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2.3 兩組患者M(jìn)BI評(píng)分比較

治療前，兩組患者M(jìn)BI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者M(jìn)BI評(píng)分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組患者M(jìn)BI評(píng)分低于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者M(jìn)BI評(píng)分比較 （±s，分）

表3 兩組患者M(jìn)BI評(píng)分比較 （±s，分）

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2.4 兩組患者ω-3PUFA水平比較

治療前，兩組患者ALA、EPA、DHA水平等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，對(duì)照組患者ALA、EPA、DHA水平較治療前下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組患者EPA、DHA水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者EPA、DHA水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），ALA水平未有明顯改善（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者ω-3PUFA水平比較 （±s，umol/L）

表4 兩組患者ω-3PUFA水平比較 （±s，umol/L）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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3 討論

PSCI是卒中后常見并發(fā)癥之一，具有發(fā)病率高、易被忽略等特點(diǎn)。PSCI發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，近些年研究發(fā)現(xiàn)ω-3PUFA對(duì)認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)作用受到了廣泛關(guān)注[11]，腦組織中含量豐富的ω-3PUFA，是組成腦神經(jīng)細(xì)胞膜的重要成分，對(duì)大腦有保護(hù)作用。研究顯示ω-3PUFA通過抗氧化、抗感染、抗凋亡以及防止心腦血管功能障礙導(dǎo)致的缺血、缺氧所致的神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常，維護(hù)正常的大腦結(jié)構(gòu)與功能[12]，另外，ω-3PUFA在保持正常的突觸結(jié)構(gòu)及突觸傳遞功能方面發(fā)揮了重要作用[13]，均可在多機(jī)制下改善認(rèn)知情況。

本研究顯示，治療組患者M(jìn)MSE評(píng)分、MoCA評(píng)分提高更顯著（P＜0.05），提示綜合認(rèn)知障礙訓(xùn)練聯(lián)合補(bǔ)充ω-3PUFA比常規(guī)認(rèn)知治療療效更佳。治療組患者M(jìn)BI評(píng)分提高較對(duì)照組更顯著（P＜0.05），提示綜合認(rèn)知障礙訓(xùn)練聯(lián)合補(bǔ)充ω-3PUFA比常規(guī)認(rèn)知治療，可以更快地提高患者M(jìn)BI評(píng)分，MBI的提高考慮與認(rèn)知改善后相應(yīng)的聽理解、執(zhí)行能力提高等有關(guān)。有研究顯示，PSCI患者隨著認(rèn)知功能的降低，患者日常生活功能減弱，社交能力降低[14]，所以本研究選擇MBI作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，也能從側(cè)面體現(xiàn)認(rèn)知障礙的改善情況。

基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ω-3PUFA可明顯提高小鼠神經(jīng)突觸可塑性以及學(xué)習(xí)記憶的能力，同時(shí)增加海馬的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、突觸蛋白-1及GAP-43突觸融合蛋白、NR2B的表達(dá)[15]。一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)人群橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知障礙與ω-3PUFA有相關(guān)性[16]。有研究顯示，多不飽和脂肪酸，特別是ω-3PUFA與認(rèn)知功能有正相關(guān)性[17]。本研究結(jié)果顯示治療組患者經(jīng)過3周治療后EPA、DHA水平較治療前明顯升高（P＜0.05），對(duì)照組患者ALA、EPA、DHA較治療前水平下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后治療組患者EPA、DHA水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），ALA水平未有明顯升高可能與補(bǔ)充時(shí)間較短有關(guān)，也有可能靜脈補(bǔ)充ω-3PUFA后ALA成分被肝組織分解，提示補(bǔ)充適當(dāng)?shù)摩?3PUFA可以增加血漿ω-3PUFA（EPA、DHA）水平，EPA和DHA已經(jīng)被基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)[18]和臨床試驗(yàn)[19]證實(shí)對(duì)認(rèn)知功能有改善作用，即EPA和DHA的水平提高可以改善認(rèn)知功能水平，本研究發(fā)現(xiàn)靜脈補(bǔ)充ω-3PUFA后，血清EPA、DHA水平提升可能是認(rèn)知功能改善的重要因素。

本研究在輸注ω-3PUFA魚油脂肪乳過程中，發(fā)現(xiàn)1例患者注射部位稍有紅腫，伴有輕度瘙癢感，無其他不適，降低滴速后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

本研究的欠缺之處：①樣本量較小，存在誤差可能；②認(rèn)知障礙的評(píng)價(jià)缺少P300事件相關(guān)電位作為客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，可與ω-3PUFA作相關(guān)性分析，這也是今后研究的方向；③缺少患者住院時(shí)間、住院花費(fèi)等社會(huì)實(shí)際關(guān)注方面納入評(píng)價(jià)；④治療后缺少跟蹤隨訪，特別是血清ω-3PUFA水平是否在停止靜脈輸注后下降。以上不足之處是以后深入研究的目標(biāo)。

綜上所述，綜合認(rèn)知障礙訓(xùn)練聯(lián)合補(bǔ)充ω-3魚油脂肪乳可以更快提高PSCI患者的認(rèn)知功能，提高日常生活能力，值得臨床使用。