針對CGRP和5-HT1F受體的偏頭痛急性期治療藥物研究進展

陳婭茹 宰風雷

（1.長治醫學院，山西 長治， 046000；2.長治醫學院附屬和平醫院，山西 長治， 046000）

1 概述

1偏頭痛是一種復雜的神經血管疾病，其特征是中度至重度的單側和（或）雙側搏動性頭痛反復發作，可持續長達72 h，通常伴有其他癥狀，如惡心、嘔吐和多種神經癥狀，包括畏光、畏聲和情緒障礙，后者可被認為是在中樞神經系統內產生的前驅癥狀[1]。全球疾病、傷害和風險因素負擔研究表明，有10.4億人被診斷患有偏頭痛[2]。超過85%的受影響者報告說，偏頭痛限制了他們的日常活動，并對他們的職業、私人和社會生活產生了不利影響[3]。然而，該情況經常被低估或誤診，因此，患者往往得不到有效的治療[4]。偏頭痛的藥物治療包括急性治療和預防性治療[5]。偏頭痛急性發作患者經常使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、對乙酰氨基酚和其他非特異性藥物等治療，但通常治療效果不佳[6-7]。20世紀90年代初，5-羥色胺1B/1D（5-HT1B/1D）受體激動劑即曲坦類（triptans）藥物問世，這是偏頭痛治療方面邁出的重要一步。今天，這類藥物被認為是偏頭痛急性治療的黃金標準。然而，曲坦類藥物有一些臨床缺點和局限性：①只有約1/3的患者在服藥后2 h沒有疼痛[5]；②接受治療的患者中有30%～40%的患者會復發頭痛[8]；③頻繁使用可導致藥物過度使用性頭痛[9]；④患者可能會出現胸悶、咽喉不適、肌肉疼痛和感覺異常等不良反應[10]；且已確定的腦血管或心血管疾病患者禁忌使用曲坦類藥物，有顯著心血管危險因素的患者必須謹慎使用[11]。曲坦類藥物是5-HT1B/1D受體激動劑，特別是5-HT1B受體在腦血管內皮細胞和平滑肌內的血管分布調節其血管收縮特性，導致冠狀動脈血管收縮的風險[12]。因此，研發一種無明顯血管收縮活性的有效的抗偏頭痛藥物仍然是臨床需要突破的領域。最近，研發了兩類新的藥物用于偏頭痛的急性治療，這兩類藥物都沒有血管收縮特性，目前正在進行的臨床試驗分別是新型5-HT1F受體激動劑即地坦類藥物（ditans）和CGRP受體拮抗劑即吉泮類藥物（gepants），這兩種靶點藥物的出現促進了偏頭痛急性期治療的發展，已被定義為偏頭痛新型特異性治療藥物[13-14]。

2 偏頭痛急性期治療的可能作用機制

據研究，分子質量≤400Da并且能夠通過血腦屏障的親脂性藥物才可能成為偏頭痛急性期治療的潛在藥物[15]。曲坦類藥物可能的作用機制是收縮血管和（或）對三叉神經遞質如CGRP的釋放調節，從而阻斷三叉神經上的傷害感受器的激活，起到鎮痛作用[16]。來自動物和人體研究的證據表明，一些曲坦類藥物，特別是舒馬曲普坦，相對親水，可能會穿過血腦屏障[17-18]。舒馬曲普坦可能引起的中樞神經系統作用并不一定導致血腦屏障功能障礙。拉米地坦是一種5-HT受體激動劑，它對5-HT1F具有高選擇性，對5-HT1B和5-HT1D受體的親和力較低。拉米地坦是一種高度親脂性物質，因此可以穿過血腦屏障，集中作用于三叉神經細元[19]。相反，CGRP拮抗劑很難穿透血腦屏障，因此，它們的主要靶點是血腦屏障外部的結構或不完全受血腦屏障保護的神經元結構，如腦干內的三叉神經節和室旁結構[20]。三叉神經節包含大量的CGRP神經元，這些神經元也表達5-HT1D、5-HT1B和5-HT1F受體，表明這些細胞也是曲坦類和拉米地坦的相關靶點[21]。總之，曲坦類、地坦類和吉泮類可能具有相同的作用機制，即抑制初級三叉神經元細胞釋放CGRP和其他神經遞質，從而阻斷二級神經元的激活[22]。

3 吉泮類藥物

CGRP受體拮抗劑（即吉泮類藥物），對CGRP受體表現出極高的親和力，從而阻止了CGRP與其受體之間的相互作用[23]。研究證實，CGRP受體拮抗劑不會引起血管收縮[24-25]。第一個被研發的吉泮類藥物是奧賽吉泮（即olcegepant）。一項關于靜脈注射奧賽吉泮的小型、雙盲、隨機研究取得了令人鼓舞的結果，由此研發出三種口服活性吉泮類藥物，并在Ⅱ期和Ⅲ期研究中證明了其功效：telcagepant（MK-0974），MK-3207，BI44370TA[26-30]。然而，第一代吉泮類藥物的臨床研發被終止：奧賽吉泮因難以研發口服制劑，telcagepant（MK-0974）和MK-3207因肝毒性問題，BI44370TA因未知原因被終止。第二代吉泮類藥物包括：瑞美吉泮（即rimegepant）、烏布吉泮（即ubrogepant）、阿托吉泮（即atogepant）、維茲吉泮（即vazegepant），已對瑞美吉泮和烏布吉泮用于偏頭痛的急性期治療進行了評估。

3.1 瑞美吉泮

Daniela等[31]進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究（NCT01430442），評估了6種劑量的口腔崩解片（10 mg、25 mg、75 mg、150 mg、300 mg、600 mg）用于治療急性期偏頭痛的療效，并與100 mg舒馬曲普坦和安慰劑進行了比較。主要結局指標是給藥后2 h疼痛消失的患者百分比。與安慰劑相比，在瑞美吉泮給藥組中，150 mg劑量比其他劑量更有效（32.9%患者在給藥后2 h沒有疼痛，P＜0.001），但不如舒馬曲普坦有效（35.0%）。事實上，服用75 mg和300 mg的患者中無疼痛的比例分別為31.4%（P=0.002）和29.7%（P= 0.002），而服用更高劑量的600 mg（24.4%）的患者并未觀察到額外的益處。這項研究還觀察了三個次要療效指標：服藥后2 h偏頭痛完全緩解（無偏頭痛相關癥狀）、服藥后2～24 h和服藥后2～48 h持續疼痛緩解（無偏頭痛復發、不使用緩解藥物）。舒馬曲普坦和75 mg組、150 mg組和300 mg組在服藥后2 h實現偏頭痛完全緩解方面明顯比安慰劑組有效（P≤0.007）。在瑞美吉泮組中，75 mg組、150 mg組和300 mg組受試者在服藥后2 h偏頭痛完全緩解的比例分別為27.9%、25.9%和23.4%，而安慰劑組為11.8%。在此研究中，患者服藥后48 h內最常見的不良反應的嚴重程度是輕至中度的，最常見的治療相關不良事件是惡心，此結果具有劑量依賴性：10 mg組為1.4%，25 mg組為0%，75 mg和150 mg劑量組各為3%，300 mg組為4%，600 mg組為8%。其他常見的不良反應包括頭暈（10 mg組為3%，25 mg和150 mg組為2%，75 mg組為1%，300 mg組為0%，600 mg組為4%）和嘔吐（10 mg、150 mg和300 mg組為0%，25 mg組為3%，75 mg和600 mg組為2%）。此外，在接受舒馬曲普坦治療的患者中，報告胸部不適、胸痛和肌肉緊張等不良事件發生人數非常少。整個研究中，沒有出現臨床相關的心電圖結果異常、生命體征異?；颊?，但有2例患者出現肝酶升高（1例患者接受75 mg劑量的瑞美吉泮治療，1例患者接受安慰劑治療）。

Lipton等[32]在另一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心III期臨床試驗中，將1 466名受試者隨機分配接受瑞美吉泮（75 mg口腔崩解片）或安慰劑治療單次偏頭痛發作。在用藥后2 h，對于兩個共同主要結局，即疼痛緩解率（21.2%vs 10.9%，P＜0.0001）和最令人煩惱的癥狀緩解率（35.1%vs 26.8%，P=0.0009），瑞美吉泮組均優于安慰劑組。在接受治療的患者中，未報告發生嚴重不良反應的病例。最常見的不良反應是惡心和尿路感染，均為輕度，這兩種情況都發生在不到2%的患者中，治療組之間無顯著差異。肝功能檢查顯示，各治療組有1例轉氨酶升高＞3倍ULN，但無肝毒性跡象，兩組均無膽紅素升高＞2倍ULN的患者。

3.2 烏布吉泮

Voss T等[33]進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究，將1 672例患者按1：1：1的比例隨機分配接受50 mg、100 mg或安慰劑治療。結果顯示，2 h內疼痛緩解和無最令人煩惱的偏頭痛相關癥狀方面：兩種劑量的烏布吉泮療效顯著優于安慰劑組。安慰劑組2 h內疼痛緩解的患者百分比為11.8%，烏布吉泮50 mg組為19.2%（P=0.002），烏布吉泮100 mg組為21.2%（P＜0.001），而在三個治療組中無最令人煩惱的癥狀患者百分比分別為27.8%，38.6%（P=0.002）和37.7%（P= 0.002）。在本研究過程中，最常見的不良反應是惡心，嗜睡和口干。唯一嚴重的與治療相關的不良反應病例發生在烏布吉泮100 mg治療的孕婦中。

Richard等[34]在另一項雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗中，按1∶1∶1的比例隨機選擇了1 686例患者，分別接受烏布吉泮25 mg、烏布吉泮50 mg或安慰劑治療。結果顯示，在安慰劑組中，2 h內疼痛緩解的患者比例為14.3%，25 mg組為20.7%（P=0.03），50 mg組為21.8%（P=0.01）。在無最令人煩惱的偏頭痛相關癥狀方面，只有50 mg劑量組顯著優于安慰劑組（38.9%vs 27.4%，P=0.01）。關于次要結果，25 mg的劑量組與安慰劑組相似，而烏布吉泮50 mg在服藥2 h的止痛率（62.7%vs 48.2%，P=0.01）、服藥2～24 h的持續止痛率（36.7%vs 21.0%，P=0.01）、無畏光（43.8%vs 35.5%，P=0.01）和無畏聲（54.1%vs 46.3%）方面優于安慰劑組。在本研究中，患者最常見的不良反應是惡心和頭暈，兩者均未被報道比例＞2.5%。該研究報告在三個研究組（安慰劑組，烏布吉泮25 mg和50 mg組）中無患者出現嚴重的急性肝炎或肝毒性跡象。雖有4例患者的轉氨酶（ALT或AST）基線后水平＞3倍ULN，但不超過5倍，這些病例都被認為與烏布吉泮有可能無關。

4 地坦類藥物

地坦類藥物是一種用于偏頭痛急性期治療的新藥物。它屬于選擇性5-HT1F受體激動劑，對5-HT1B/1D受體亞型具有非常低的親和力，它們參與血管收縮機制。第一個被研發的化合物是LY334370。它具有與曲坦類相同的基于吲哚的化學結構，但對5-HT1F（與5-HT1B和5-HT1D相比選擇性高100倍）和5-HT1A受體具有相對較高的選擇性[35]。在停止LY334370作為該類的第一個分子后，通過刪除吲哚部分來修飾LY334370的化學結構，研發了第二種化合物即拉米地坦。與LY334370相比，拉米地坦對5-HT1F受體表現出更高的選擇性，并降低了對5-HT1A/1B/1D的親和力（對5-HT1F的親和力比對5-HT1A/1B/1D受體的親和力高450倍），而它對調節血管緊張度的一組受體（單胺類亞型）沒有表現出顯著的親和力[36]。拉米地坦是第一個也是目前唯一一個在III期臨床試驗中進行評估的地坦類藥物。

4.1 拉米地坦

Ferrari M D等[36]在一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗（NCT00883051）中，隨機選擇512例患者，用拉米地坦快速崩解片（劑量分別為50 mg、100 mg、200 mg和400 mg）或安慰劑以1∶1∶1∶1∶1的比例治療一次偏頭痛發作。在主要療效指標（2 h的頭痛反應）方面，每種拉米地坦劑量組均優于安慰劑組，且劑量-反應呈顯著線性關系（P＜0.0001），200 mg和400 mg拉米地坦的止痛效果均優于安慰劑（分別為19%和28%vs 7.4%；P=0.032和P=0.0007），100 mg和400 mg劑量在改善頭痛嚴重程度、臨床殘疾、24 h內頭痛復發以及患者對治療的總體印象方面均優于安慰劑。

Kuca B[37]等在其隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗中，將2 869例患者隨機分配（比例為1∶1∶1∶1），分別服用拉米地坦200 mg、100 mg、50 mg或安慰劑，服用拉米地坦2 h后偏頭痛顯著緩解（拉米地坦200 mg：38.8%，P＜0.001；100 mg：31.4%，P＜0.001；50 mg：28.6%，P=0.003 vs安 慰 劑：21.3%），2 h后大多數令人煩惱的癥狀消失（拉米地坦200 mg：48.7%，P＜0.001；100 mg：44.2%，P＜0.001；50 mg：40.8%，P=0.009 vs 安慰劑：33.5%）。在其他療效指標方面，各劑量拉米地坦在24 h持續疼痛緩解患者百分比（200 mg：22.7%，P＜0.001；100 mg：17.9%，P=0.021；50 mg：17.2%，P=0.036 vs安慰劑：13.4%；無畏聲癥患者百分比（200 mg：76.3%，P＜0.001；100 mg：75.0%，P＜0.001；50 mg：71.6%，P=0.004 vs安 慰 劑：63.9%），無 畏 光 患 者 百 分 比（200 mg：69.2%，P＜0.001；100 mg：66.5%，P＜0.001；50 mg：61.5%，P=0.005 vs 安慰劑：53.6%）。服用200 mg拉米地坦的患者在48 h內持續疼痛緩解的人數顯著增加（19.6%vs 11.8%，P＜0.001），而不同劑量的患者報告惡心和嘔吐的比例相似（與安慰劑相比，惡心癥狀患者比例從1.39%～4.25%，嘔吐癥狀患者比例從0.23%～1.78%不等）。在此研究中，拉米地坦治療組患者第一次服藥后的不良反應比例高于安慰劑組，且與劑量相關（200 mg、100 mg和50 mg拉米地坦分別為39.0%、36.2%和25.5%，而安慰劑組為11.6%）[43]。大多數不良反應的嚴重程度為輕至中度。拉米地坦組發生率≥2%且高于安慰劑組的不良反應與中樞神經系統相關，包括頭暈、嗜睡和感覺異常。心血管相關的不良反應發生率較低（0.5%），所有的不良反應（7例心悸，5例心動過速）均被認為可能與研究藥物有關。兩例嚴重的不良反應被認為與治療相關（1例100 mg組的肌張力障礙反應；1例200 mg組的暈厥）。

Goadsby P J[38]等對已完成Ⅲ期臨床試驗的偏頭痛患者進行長期、前瞻性、隨機研究，評估拉米地坦100 mg和200 mg的長期（12個月）療效。這項研究正在進行中，目前的中期結果證實了先前的結果?？傮w而言，在服藥后2 h所有被治療患者的發作情況中，觀察到29.6%的患者發作不伴疼痛，39.0%的患者發作沒有最令人煩惱的癥狀，56.3%的患者發作疼痛減輕，觀察到200 mg組的百分比顯著高于100 mg組（所有比較，P＜0.001）。

Yu T.等[39]開展了一項多中心、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，針對中國偏頭痛患者的拉米地坦療效和安全性作了一項研究分析。該研究將符合條件的患者以1：1：1的比例隨機分配三組：①拉米地坦100 mg組；②拉米地坦200 mg組；③對照組。主要結局指標是2 h疼痛緩解（首次發作）和2 h疼痛緩解（至少2～3次發作）。次要結局指標包括疼痛緩解、持續疼痛緩解。研究結果表明，在首次發作后2 h，兩種劑量的拉米地坦與安慰劑相比疼痛癥狀均有改善，其中拉米地坦200 mg組改善更明顯（首次發作后2 h疼痛緩解患者的百分比：拉米地坦100 mg，25.8%；拉米地坦200 mg，29.3%；安慰劑，8.4%；P＜0.001，至少2～3次發作2 h疼痛緩解患者的百分比：拉米地坦100 mg，14.4%；拉米地坦200 mg，24.4%；安慰劑，4.3%；P＜0.001）。與安慰劑相比，拉米地坦的起效時間更早，且兩種劑量的拉米地坦都顯示出更好的效果。在所有分組中，最常見的治療相關不良事件是頭暈。

5 結論

與安慰劑相比，地坦類藥物和吉泮類藥物都顯示出了有效性、良好的耐受性和安全性。與曲坦類藥物相比，心血管疾病的存在或病史并不是禁忌證。吉泮類藥物已經在冠心病患者身上顯示出良好的耐受性，且24 h心電圖監測沒有變化[40]。事實上，地坦類藥物和吉泮類藥物在臨床試驗中很少出現心血管不良反應，因為激活5-HT1F受體[41]或抑制CGRP受體不會導致血管收縮效應。這些新的選擇可能代表了對曲坦類藥物相關不良反應不耐受的偏頭痛患者的另一種選擇?，F有數據表明，吉泮類藥物也許導致的不良反應更少，盡管它們可能不如曲坦類藥物有效[42]。迄今為止，還沒有研究直接比較曲坦類和地坦類在人體中的作用。

隨著臨床試驗前期觀察結果的轉化，偏頭痛的急性治療已經成為可能。目前可用的療法有非特異性的，也有局限于無心血管危險因素的人群的。然而，隨著拉米地坦、瑞美吉泮和烏布吉泮的III期臨床試驗的開展，靶向急性治療的選擇可能很快會增加。拉米地坦和烏布吉泮的FDA新藥批準申請已發送[43]。隨著這些藥物和未來急性療法的批準，這些新藥物及療法將能夠更好地緩解因先前存在心血管疾病而受到限制的偏頭痛患者的臨床癥狀，以及更好地用于對當前療法不滿意的偏頭痛患者。