信迪利單抗致白癜風樣色素脫失1例及文獻復習

于志媛，婁彥妮，賈立群，張中華，屈俊，柳芳*（.中日友好醫院，北京 0009；.解放軍聯勤保障部隊第九八八醫院，鄭州 45004）

以程序性死亡受體-1（programmed cell death 1，PD-1）和其配體（PD-1 ligand，PD-L1）抑制劑為代表的免疫治療已經成為腫瘤治療的重要手段。但隨著臨床的廣泛使用，其免疫相關不良反應的報道也不斷增多，涉及到皮膚、內分泌、呼吸等多個系統。其中PD-1 抑制劑引起的白癜風樣色素脫失（Vitiligo-like depigmentation，VLD）多發生在惡性黑色素瘤患者中，發生率為3.4%～25.7%[1-2]，而在其他腫瘤中屬罕見事件。信迪利單抗是一款人源化PD-1 抑制劑，由其引發的VLD 不良反應只在黑色素瘤中有2 例報道[3]，口腔癌中有1 例[4]。本文報道1 例鼻咽癌患者使用信迪利單抗聯合TP 方案發生VLD 的病例，并結合文獻復習討論該不良反應的臨床特點、處理措施和轉歸，以期為PD-1 抑制劑不良反應的管理提供更多的藥學支持。

1 病例介紹

患者51 歲，女性，于2020年9月開始出現無明顯誘因間斷性鼻腔出血，頭部CT 提示：鼻咽腫物。鼻咽鏡下活檢提示：鼻咽癌（非角化性未分化型），Ki67（MIB-1）（90%＋）。輔助檢查提示：慢性乙型肝炎，EB 病毒陽性，其他未見異常。鼻咽MRI 和PET-CT 提示：鼻咽右后壁代謝占位，右側股骨上段髓腔內高代謝灶，頸部2A 區代謝增高淋巴結，轉移可能。經穿刺活檢后排除股、頸轉移。2020年12月31日給予紫杉醇210 mg d1 ＋順鉑40 mg d1 ～d3 ＋信迪利單抗200 mg d1，每21日為一周期的治療。首次化療后出現Ⅳ度骨髓抑制，對癥治療后好轉。2021年1月28日行第二周期原方案，紫杉醇減量至180 mg 治療，過程順利。2月26日鼻咽、鼻竇MRI提示病灶較前稍有變小。3月23日開始行頭部放療33 次，放療后出現放射性食管炎、口干、鼻道不通、流涕等，考慮為放療后黏膜反應，給予對癥處理后緩解。6月5日繼續行原方案第三周期治療。7月1日患者再次入院，查體發現其手背、腳背出現黃豆至花生大小白色斑片，外陰、肛周呈大片狀白色斑片，有輕微瘙癢，皮膚科會診診斷為VLD，給予復方甘草酸苷片75 mg tid，白芍總苷膠囊0.6 g bid po；鹵米松乳膏、他克莫司軟膏適量bid，外用涂抹。患者服用復方甘草酸苷片和白芍總苷膠囊3 周后自行停藥，手背、腳背涂抹上述兩種外用乳膏3 個月后白斑逐漸變淡，6個月后基本消失。外陰、肛周因外用乳膏引起灼熱刺痛，患者拒絕使用，白斑在發現一個月后達到穩定，之后無明顯變化。期間繼續原方案化療聯合免疫治療，共6 個周期，定期評效為穩定。

2 分析與討論

2.1 信迪利單抗與VLD 關聯性評價

通過對患者出現VLD 之前的整個用藥進行梳理，并分析患者既往史和目前疾病進展情況，依據諾氏評估量表，評價為本例患者的相關性評分為7 分，即VLD 很可能與信迪利單抗相關，具體見表1。

表1 諾氏評估量表評價信迪利單抗與VLD 的關聯性結果

2.2 PD-1 抑制劑致VLD 的臨床特點

通過檢索中國知網、VIP、萬方醫學、PubMed等數據庫，有關PD-1 抑制劑致VLD 的個案報道文獻共計14 篇（見表2）。其中，包含了信迪利單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗和1 種抗PD-1 臨床試驗用藥，覆蓋了黑色素瘤、肺鱗癌、肺腺癌、膽管癌、肉瘤、腎癌、急性髓系白血病、肝癌等多種惡性腫瘤[4，7-19]。在非黑色素瘤的個案報道中，患者的中位年齡為65 歲，男性多于女性，這與其他研究結果一致[20]。VLD 出現的時間為6 d 到5年不等，中位時間為4.5 個月。而在黑色素瘤中有報道，納武利尤單抗致VLD 發生的中位時間為5.4周[21]，帕博利珠單抗則為8 個周期[22]。VLD 的出現與劑量無明顯相關性[5]，可在PD-1 治療結束數月后依然存在。此類VLD 多呈卵圓形或斑點狀散在多發，陽光照射部位如面部、頸部、前臂、手為高發區域，不拘于陽光暴露區，但不同于常規白癜風，多數沒有后者的Koebner 現象[23]。

表2 PD-1 抑制劑致VLD 的個案報道

PD-1 抑制劑所致的皮膚毒性通常較輕，對癥治療多可控制[24-25]。中國專家提出可根據白斑的皮損面積劃分危害等級并采用不同的處理措施：皮損＜10%體表面積為1 級，可不予處理；皮損占體表面積10%～30%為2 級，可暫停藥物或使用糖皮質激素治療，恢復至1 級后再重啟治療；皮損＞30%為3 ～4 級，應停藥并給予糖皮質激素治療，待降至1 級后再恢復用藥[26]。但激素使用不宜超過6 周，必要時更換其他免疫調節劑（或）且永久停藥。西班牙學會推薦局部涂擦類固醇激素并做好全面防曬[27]。同時，有研究發現使用其他免疫調節劑（如鈣調磷酸酶抑制劑）聯合光療及脫色素治療有助于恢復正常顏色[18，28]。但激素對PD-1 抑制劑臨床療效的影響一直存有爭議[29]。PD-1 抑制劑引起的VLD 多為1 ～2 級，通常以日光保護（避免陽光暴曬或紫外線照射）為主要措施[30]。表2 中沒有因VLD 而停藥的記錄，大多數患者在采用防曬或者局部類固醇治療后VLD 得到控制，但很少消退。另外，多項研究表明，黑色素瘤中發生VLD 的患者比未發生者客觀緩解率明顯提高[2]，而未出現者的疾病進展和死亡風險是出現者的2 ～4 倍[1]。但在其他腫瘤患者中使用PD-1抑制劑發生VLD 對癌癥預后的影響尚無定論。

綜上可見，VLD 可在PD-1 抑制劑使用后的任何時間發生，建議加強患者教育，做到早識別早干預。值得思考的是，本例患者自身具有皮膚病史，其是否可能增加PD-1 抑制劑導致VLD 發生風險需要進一步探究。另外，當信迪利單抗與其他可能導致VLD 發生的藥物，如表皮生長因子受體抑制劑（吉非替尼[31]、伊馬替尼[32]）、CDK 4/6 抑制劑[33]（瑞博西尼）、干擾素、大劑量IL-2[6]等聯用時，應加強用藥監測。