沃諾拉贊與蘭索拉唑對照治療糜爛性食管炎的系統評價

謝星星，余志剛，劉學，范玲*，茍惠，袁孝愧（.雅安市人民醫院藥劑科，四川 雅安 65000；.西南醫科大學附屬醫院藥學部，四川 瀘州 646000；.成都市第四人民醫院藥劑科，成都 60000）

過量的酸暴露被認為是酸相關疾病損傷的可能機制之一。由于胃食管反流病（GERD）的食管外反流研究和實踐均未系統深入，其流行病學特點仍不清楚，就其典型癥狀（呃逆、反酸、燒心等）而言，其發病率在北美為18.1%～27.8%，在南美約為23.1%，在歐洲為8.8%～25.9%，在中東為8.7%～33.1%，在澳洲約為11.6%[1-2]。GERD 的臨床表現由不適癥狀和/或并發癥構成，表現部位不同其病理生理和臨床特征亦不盡相同，根據內鏡檢查結果將GERD 分為兩種亞型：伴有黏膜損傷的糜爛性食管炎（EE）和無可見糜爛性食管炎的非糜爛性反流病（NERD），一般NERD 只是胃食管反流的一種輕微形式，隨著時間的推移，一部分NERD 患者可能會發展成EE[3-4]。質子泵抑制劑（PPIs）作為GERD 的一線治療藥物已經使用了多年，但仍有一些問題需要改進，如起效緩慢、抑酸不足、夜間抑酸效果差、耐藥、易受CYP2C19基因多態性影響等。有研究表明，三分之二的EE 患者在首次使用PPIs 后，由于反應緩慢，癥狀并沒有得到充分緩解，一半的患者即使在治療3 d 后仍有癥狀[5]。一項全國性的電話調查發現，在1000名每周至少有一次胃灼熱經歷的成年人中，服用PPIs 后，仍有79%的人睡眠受到胃灼熱癥狀的影響，其中40%的人第二日的活動能力因此受限[6]。作為酸分泌途徑的最后一步，質子泵上的胃H＋/K＋-ATP 酶成為酸抑制的首選靶點，也是開發新藥的主攻方向。沃諾拉贊（vonoprazan）為武田制藥開發的新型鉀離子（K＋）競爭酸阻滯劑，于2014年12月16日在日本獲批用于GERD 的治療，主要通過K＋競爭性方式可逆性抑制胃H＋/K＋-ATP 酶活性，并長時間停留于胃壁細胞部位而發揮長效、快速的抑酸作用，且不受胃pH 環境及CYP2C19基因多態性的影響[7]。近年來，有學者通過一系列研究評價了這一新型酸抑制劑治療酸相關疾病的有效性和安全性，但相比于蘭索拉唑治療EE 療效與安全性的循證評價少見，相關臨床應用證據更是缺乏，因此，期望本研究結果對上述不足有所補充。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 臨床雙盲、隨機對照試驗（RCTs），語種為中、英文。

1.1.2 研究對象 臨床診斷為EE（年齡≥18 周歲），并以接受意向性分析為主的受試者。

1.1.3 干預措施 試驗組為沃諾拉贊20 mg·d－1口服，對照組為蘭索拉唑15 mg·d－1或30 mg·d－1口服。

1.1.4 結局指標 療效指標分別為2、4、8 周糜爛性食管炎黏膜損傷修復/愈合率；安全性指標為與治療藥物相關的總不良反應發生率及胃腸道癥狀、神經系統癥狀、腹瀉、腹脹、鼻咽炎、上呼吸道感染發生率。

1.2 排除標準

① 回顧性文獻；② 無法提供有效數據；③統計方法不恰當；④ 病例分析；⑤ 綜述及臨床述評性文獻。

1.3 檢索策略

計算機檢索PubMed/Medline、Embase（via OVID）、EBSCO、中國知網（CNKI）、萬方醫學網、維普中文期刊全文數據庫（VIP）及相關臨床試驗注冊網中有關沃諾拉贊與蘭索拉唑對照治療EE 的RCTs，時限為建庫至2021年11月。檢索詞以中英文對照，以CNKI 檢索為例：主題詞（中英文擴展）erosive esophagitis（or EE or EO）或者糜爛性食管炎或者gastroesophageal reflux disease（or GERD）胃食管反流病并含（and）vonoprazan（or TAK-438_305）或者沃諾拉贊或者沃諾拉生并含（and）lansoprazole 或者蘭索拉唑并含（and）randomized clinical trials（or RCTs）或者隨機對照試驗；采用同名異形詞相結合，主題詞與自由詞相結合的方式，默認擴展檢索和模糊檢索，并輔以手工檢索。

1.4 文獻篩選及數據提取

兩名研究者根據納入與排除標準獨立評閱文獻，對納入文獻進行篩選與數據提取，若遇分歧，通過協商討論解決。對多篇數據相同的文獻采用最新發表為入組原則。

1.5 文獻質量評價

采用Cochrane 系統評價手冊5.1.0 中RCT 偏倚風險評估工具[8]：對納入文獻中的受試者隨機序列的產生方式、盲法實施的描述程度、分配隱藏、結果數據完整性（如退出/失訪率）、選擇性報道偏倚風險及其他偏倚風險進行三級風險評估（低、不清楚、高），低偏倚風險說明文獻數據可信度高，結果分析可靠，并結合GRADEprofiler系統中證據質量字母描述法[9]評價文獻質量，“A”為高質量，“B”為中等質量，“C”為低質量，“D”為極低質量。

1.6 統計分析

采用Cochrane 協作網推薦的RevMan 5.3 軟件對納入文獻進行meta 分析，以風險比（risk ratio，RR）（計數資料）及其95%CI為療效和安全性統計效應量。用Q檢驗對文獻進行異質性評估，P≥0.05 或I2≤50%表示研究具有同質性，各研究可以合并分析，采用固定效用模型（FEM）進行meta 分析；反之，采用隨機效應模型（REM）進行meta 分析。采用漏斗圖評估各效應量的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略，初步檢索獲文獻44 篇，通過去重處理排除8 篇，閱讀題目、摘要以及全文后，納入英文文獻 5 篇，最終進行meta 分析5篇，詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Document screening flow chart

2.2 文獻特征

2.2.1 文獻基本信息 根據納入與排除標準，共入選5 篇[10-14]RCTs，均為英文文獻，文獻基本資料齊全，組間年齡、BMI、干預措施、洗脫期及雙盲療程等基線均衡，具有可比性（見表1）。

表1 納入文獻基本情況及入組患者各項指標基礎水平Tab 1 Basic data of the literature and the basic level of each index of the patients in the group

2.2.2 文獻方法學質量特征 依次對5 篇[10-14]RCTs 入組文獻進行各條目下評估，僅Oshima等[13]的研究在“其他偏移”（如語言偏移）條目中存在高偏倚風險，GRADE 證據等級為C，其余均按嚴格隨機序列和盲法實施，偏倚風險評估為低，GRADE 證據等級為A 或B（見表2）。

表2 Cochrane 各條目偏倚風險評估Tab 2 Risk assessment of bias in Cochrane entries

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 療效評價 采用2 周、4 周、8 周沃諾拉贊與蘭索拉唑對照組中EE 患者的黏膜損傷愈合情況為療效指標。

① 2 周黏膜損傷修復/愈合率 納入4篇[10-11，13-14]RCTs，共1060 例EE 患者。異質性檢驗（P＞0.05，I2＝0%）滿足同質性，采用FEM 分析，結果顯示兩組2 周黏膜損傷修復/愈合率差異有統計學意義（RR＝1.10，95%CI：1.04 ～1.16，P＝0.0009）（見圖2）。

圖2 沃諾拉贊與蘭索拉唑2 周黏膜損傷修復/愈合率的對比分析森林圖Fig 2 Forest plot of repair/healing rate of mucosal injury at 2 weeks of vonoprazan and lansoprazole

② 4 周黏膜損傷修復/愈合率 納入3 篇[10-11，14]RCTs，共1091 例EE 患者。異質性檢驗（P＞0.05，I2＝0%）滿足同質性，采用FEM 分析，結果顯示：兩組4 周黏膜損傷修復/愈合率差異無統計學意義（RR＝1.03，95%CI：0.99～1.07，P＝0.14）（見圖3）。

圖3 沃諾拉贊與蘭索拉唑4 周黏膜損傷修復/愈合率的對比分析森林圖Fig 3 Forest plot of repair/healing rate of mucosal injury at 4 weeks of vonoprazan and lansoprazole

③ 8 周黏膜損傷修復/愈合率 納入3 篇[10-11，14]RCTs，共1128 例EE 患者。異質性檢驗（P＜0.05，I2＝74%）提示存在異質性，采用REM 分析，結果顯示：兩組8 周黏膜損傷修復/愈合率差異無統計學意義（RR＝1.06，95%CI：0.99～1.12，P＝0.09）（見圖4）。

圖4 沃諾拉贊與蘭索拉唑8 周黏膜損傷修復/愈合率的對比分析森林圖Fig 4 Forest plot of repair/healing rate of mucosal injury at 8 weeks of vonoprazan and lansoprazole

2.3.2 安全性評價 對沃諾拉贊與蘭索拉唑對照治療EE 中雙盲實施期間發生率＞2%的藥物不良反應（ADR）進行匯總評估，結果符合統計學要求的僅有與藥物相關的總不良反應發生率及胃腸道癥狀、腹瀉、腹脹、神經系統癥狀、鼻咽炎、上呼吸道感染的發生率，因此對這些不良事件發生率進行合并分析（見表3）。

表3 不良事件發生率合并meta 分析結果Tab 3 Meta-analysis of incidence of adverse events

2.4 發表偏移評估

選取納入5 篇RCT[10-14]的總ADR 發生率為發表偏移評估指標并繪制漏斗圖，結果顯示該項指標的散點較多呈漏斗上層分布，但沿中心線對稱仍不夠理想，說明本研究中總ADR 發生率評價指標可能存在發表偏倚風險，即證據來源可靠性欠佳，結果判定需謹慎（見圖5）。

圖5 發表偏倚評估漏斗圖Fig 5 Funnel plot for evaluation of publication bias

2.5 敏感性分析

在上述療效與安全性指標中，無論是否滿足同質性，均逐一對權重比率差異較大的效應值進行敏感性校正，即分別對2 周黏膜損傷修復/愈合率、腹瀉、神經系統癥狀、總ADR 發生率中權重比率差異較大的研究項剔除后再次進行統計分析，結果顯示校驗后的效應指標均差異無統計學意義，說明上述評價指標結果穩定（見表4）。但受文獻語言、選擇以及樣本量較小等因素影響，應用結果仍需謹慎。

表4 存在權重比率差異較大的效應指標敏感性分析結果Tab 4 Sensitivity analysis of effect indicators with large difference in weight ratio

3 討論

GERD 患者主要表現為胃灼熱、反酸等典型癥狀，以及慢性咳嗽、胸痛、睡眠障礙等食管外癥狀，均對患者生活質量有較大影響[15-16]。據報道，當GERD 患者癥狀消失時，生活質量也會得到明顯改善，且能達到與健康人相似的水平[17]。因此，緩解癥狀對GERD 患者的生活質量至關重要。EE 是一種由GERD 引起的食管黏膜破裂（或損害）的食管炎性疾病，其表現為相鄰黏膜有不明確分界線的蛻皮或紅斑區域[18]，胃酸暴露的增加、食管下括約肌松弛、食管清除功能（如食管運動）降低和食管黏膜防御機制受損是導致EE 的主要誘因[19]。除PPIs 耐藥及CYP2C19基因多態性等影響因素外，臨床因酸抑制不足致使一些患者EE 預后不良，復發率較高[20]。臨床研究表明，EE 的愈合率與24 h 胃內pH ＞4 保持時間直接相關，沃諾拉贊20 mg 和10 mg 的pH ＞4 保持時間比分別為83.4%和63.3%，而傳統PPIs 如埃索美拉唑20 mg、雷貝拉唑10 mg，蘭索拉唑30 mg的pH ＞4 保持時間比分別為61.2%、65.1%和55.9%[18]。構效關系往往決定藥物效用，沃諾拉贊亦是如此。一項有關沃諾拉贊的構效學研究證實，沃諾拉贊為一種不需要酸性環境激活的水溶性吡咯環化合物，可以速釋劑型給藥，給藥后在胃內解環成小分子物質經胃黏膜、腸黏膜而快速吸收，血漿濃度迅速達到峰值，發揮快速抑酸作用（PPIs 需要3 ～5 d 才能達到最大效果）[21]。

本文首次對沃諾拉贊與陽性藥物蘭索拉唑對照治療EE 的隨機、雙盲對照試驗進行系統評價，最終納入5 篇RCTs 進行療效與安全性評價。基于RCTs 文獻資料特點，通過嚴格的納入與排除標準、文獻追溯及質量評價、原始數據提取及清洗、第三方統計分析等措施最大限度地降低各項統計指標的偏倚風險，從文獻質量評價層面，5篇RCTs 文獻均屬高質量研究，數據來源一致性良好、可信度較高。本文共涉及1621 例EE 患者，2 周、4 周、8 周的損傷黏膜修復/愈合率及腹瀉、腹脹、鼻咽炎、上呼吸道感染等10 項評估指標，各項指標meta 分析前考察其異質性和發表偏倚情況，結果中僅8 周黏膜損傷修復/愈合率的效應值存在異質性，分析其異質來源主要與入組文獻中相關數據提供不完整及納入病例數較少有關，結果可靠性可能存在一定風險，其余9 項指標滿足同質，受異質來源影響不大，分析結果較為穩定，但因納入文獻量整體較少，上述10 項指標的效應值均存在不同程度的發表偏倚風險，因此本文結果以綜合各項偏倚因素后所得。本文通過對EE 患者進行2 周、4 周、8 周的黏膜損傷修復/愈合率及腹瀉、腹脹、鼻咽炎、上呼吸道感染等不良反應發生率進行合并統計分析，證實了與30 mg·d－1蘭索拉唑的給藥方案相比，20 mg·d－1沃諾拉贊在2 周黏膜損傷愈合率具有顯著優勢，而4 周、8 周的黏膜損傷修復/愈合率兩組差異則無統計學意義，基于此，沃諾拉贊短期快速抑酸效果得到進一步驗證，這與Iwakiri 等[19]對沃諾拉贊與蘭索拉唑治療EE 的臨床早期研究結果中2 周后EE 患者FSSG 評分顯著降低的結論相似。藥物療效肯定的同時，藥物經濟學則成為推廣使用的重要考量因素，既往較多報道中PPIs治療EE 呈現出較高復發率以及需長期服藥的問題，一定程度上加重了社會和患者的經濟負擔以及患者依從性的問題。在一項有關沃諾拉贊的成本-效用[22]研究中，與傳統使用PPIs（埃索美拉唑或雷貝拉唑）相比，沃諾拉贊具有較強的成本-效用優勢，可成為患者初始治療癥狀改善后長期鞏固治療的推薦方案。而根據本文結果，沃諾拉贊治療EE 的成本-效用優勢亦得到進一步證實，故本文推薦個體化的給予沃諾拉贊治療EE。但本文以下不足，可能對結果有一定影響：① 納入文獻較少，缺乏灰色或非傳統來源證據；② 意向性分析人群未嚴格回溯性分析比較，受一次文獻選擇偏倚風險影響較大；③ 文獻的收集及數據提取可能存在漏檢或研究者主觀判斷不嚴格等情況。

綜上，沃諾拉贊短期治療EE 具有迅速抑酸，改善反酸、黏膜愈合率高的顯著療效，且具備安全性高、長程鞏固治療費用低等特點，可作為PPIs 耐藥或療效不佳的理想替代藥物。但受文獻樣本量少、發表、選擇性報道等偏倚風險因素影響，仍需大樣本、多中心、嚴格設計的臨床試驗予以驗證。