藥師干預對2型糖尿病患者臨床結局影響的meta分析

李杰，陳曉菲，張衛，施曉卉，倪磊，蔣志濤，徐子寒，柳春娣（張家港市中醫醫院藥學部，江蘇 張家港 215600）

2 型糖尿病（type 2 diabetes patients，T2DM）是一組因胰島素分泌不足或胰島素抵抗，以高血糖為特征的代謝性疾病。2019年我國的糖尿病人數已達到1.164 億，位居全球第一[1]。糖尿病及并其發癥不僅降低了患者生活質量，增加了醫療費用支出，更給我國的衛生資源帶來了巨大壓力[2]。鑒于糖尿病的疾病特征，最新版中國2 型糖尿病防治指南指出以醫師、護師、營養師、運動師為主的多學科管理團隊能夠從多維度有效控制血糖并延緩并發癥發生，但并未關注藥師的作用[3]。多項研究顯示，藥師可通過解決患者的藥物相關問題（drug related problems，DRP）、強化患者關于糖尿病知識的記憶、提高患者用藥依從性等方式，改變患者血糖控制不佳的狀況[4-5]。本文旨在評價國內外藥師對2 型糖尿病患者進行干預的臨床療效，從而評價藥師作為多學科管理團隊中的一員在糖尿病管理中發揮的重要作用。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、知網、萬方、維普等數據庫。檢索時限均為2000年1月—2021年8月。中文檢索詞為“藥師”“臨床藥師”“2 型糖尿病”“干預”“管理”；英文檢索詞為“Pharmacist”“Clinical Pharmacist”“Diabetes type 2”“Diabetes mellitus type 2”“Type 2 diabetes”“Intervention”“Management”。

1.2 納入標準

① 研究對象：確診2 型糖尿病的患者；②研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；③ 主要結局指標：糖化血紅蛋白（HbA1c）；④ 次要結局指標：空腹血糖（FBG）、血糖達標率（HbA1c ＜7%）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、體質量指數（BMI）、用藥依從性等。

1.3 排除標準

① 非隨機對照試驗；② 未報告結局指標的研究；③ 非英文、非中文發表的研究；④ 綜述、回顧性研究、病例報告、臨床試驗研究；⑤ 無法獲取原文的研究；⑥ 妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠患者。

1.4 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者檢索文獻并進行篩選，排除不相關文獻，剩余文獻進行全文閱讀并進一步排除不符合納入標準的文獻。篩選完成后由兩名研究者各自對相關資料進行提取，提取資料包括納入研究的基本信息、各研究的基線特征、干預措施以及結局指標等，并交叉核對結果。如出現意見不統一，與第三位研究者共同商議并達成共識。

1.5 納入研究的偏倚風險分析

采用Cochrane 手冊推薦的RCT 偏倚風險評價工具進行質量評價。由兩名研究者獨立進行，如出現意見不統一，與第三位研究者共同商議并達成共識。

1.6 統計學方法

采用RevMan 5.4 版軟件進行meta 分析。采用I2檢驗進行異質性分析，對異質性小的研究（P＞0.1，I2≤50%）采用固定效應模型；對異質性較大的研究（P≤0.1，I2＞50%）先通過亞組分析探究異質性來源，若異質性對結果無實質性影響，則采用隨機效應模型。連續型變量采用均數差（mean difference，MD），二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）表示合并效應量。區間估計采用95%置信區間（confidence interval，CI），P＜0.05 表示差異有統計學意義。對無法進行meta 分析的結局指標進行描述性統計。采用Stata 軟件分析發表偏倚和敏感性，Egger’s 和Begg’s 檢驗方法檢測發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

根據制訂的檢索策略共獲得文獻1567 篇，包括295 篇中文文獻、1272 篇英文文獻，剔除重復文獻后得1181 篇。通過閱讀標題、摘要和全文，排除不符合納入標準的文獻，最終納入文獻20 篇，均為RCT 研究。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Literature screening process

2.2 納入文獻的基本特征與質量評價

最終納入文獻20 篇[6-25]，文獻基本特征見表1，均為RCT，研究樣本量65 ～322 例，干預時長從5 ～22 個月。偏倚風險質量評估結果見圖2，20 個研究的隨機化方法描述均較為清楚且報道了失訪和退出情況，8 個研究描述了分配方案隱藏，20 個研究的實施偏倚風險較高，數據資料均較為完整，無選擇性報告，其他偏倚來源尚不清楚。納入文獻質量偏上。

表1 納入文獻基本特征 (±s)Tab 1 Characteristics of the included studies (±s)

表1 納入文獻基本特征 (±s)Tab 1 Characteristics of the included studies (±s)

注：⑴ HbA1c； ⑵ FBG；⑶ 血糖達標率（blood glucose compliance rate）（HbA1c ＜7%）；⑷ SBP；⑸ DBP；⑹ TC；⑺ TG；⑻LDL-C；⑼HDL-C；⑽ BMI；⑾用藥依從性（medication compliance）。

納入研究對照/干預研究對象干預時長及隨訪頻率結局指標樣本量年齡Ting 2021[6]63/6852.2±11.38/51.5±11.27＞18 歲，2 型糖尿病患者，HbA1c ＞7%，至少服用一種降糖藥共1年，第1、3、6、12 個月隨訪⑴⑾Javaid 2019[7]52/8350.4±7.7/50.3±10.5＞18 歲，2 型糖尿病患者，HbA1c ＞8%共9 個月，每3 個月隨訪1次⑴⑶⑷⑸⑹⑺⑻⑼⑽⑾Michiels 2019[8]162/160 66.3±10.9/65.1±11.4＞18 歲，2 型糖尿病患者，HbA1c ＞7%共1年，隨訪7 次，前6 個月每月隨訪1 次，第12 個月隨訪1 次⑴⑶⑷⑸⑻Goruntla 2019[9]155/151 59.2±8.7/57.4±8.918 ～75 歲，2 型糖尿病患者，使用口服降糖藥或者胰島素共1年，第3、6 個月隨訪1次⑴⑷⑺⑻⑽⑾Withidpanyawong 2019[10]92/8858.13±10.10/60.53±10.71 ＞30 歲，2 型糖尿病患者，HbA1c ＞7%，使用口服降糖藥共9 個月，每3 個月隨訪⑴⑷⑸⑹⑺⑻⑼⑽⑾Sarayani 2018[11]44/4056.7±11.5/53.4±10.32 型糖尿病患者，HbA1c ＞7%，使用口服降糖藥共16 次電話隨訪，第3、9個月記錄指標⑴⑹⑺⑻⑼⑾Ayadurai 2018[12]65/4955±8.9/58±10＞21 歲，2 型糖尿病患者，HbA1c ＞8%或FBG ＞7 mmol·L－1 或餐后2 h 血糖＞8.5 mmol·L－1共8 個月，隨訪5 次⑴⑶⑷⑸⑹⑺⑻⑼⑽Korcegez 2017[13]77/7562.22±9.54/61.80±10.38 2 型糖尿病患者，HbA1c ＞7%，至少使用一種降糖藥共22 個月，隨訪12 個月，每月1 次⑴⑵⑷⑸⑹⑺⑻⑼⑽⑾Shao 2017[14]99/100 59.20±10.34/58.86±10.59 ＞18 歲，確診3 個月以上的2 型糖尿病患者，至少使用一種降糖藥共6 個月，每個月隨訪1 次 ⑴⑵⑶⑷⑸⑹⑺⑻⑼⑽⑾Lim 2016[15]37/3955.62±1.49/57.00±1.562 型糖尿病患者，HbA1c ＞8%共1年，隨訪8 次⑴⑵⑷⑸⑽⑾Chen 2016[16]50/5072.16±6.6/72.76±5.9≥65 歲，2 型糖尿病患者，HbA1c ＞9%共8 個月，每個月隨訪1 次 ⑴Butt 2016[17]33/3357.12±10.78/57.42±7.17 2 型糖尿病患者，HbA1c ＞8%共6 個月，第3、6 個月隨訪 ⑴⑵⑶⑹⑺⑻⑼⑽⑾Jahangard 2015[18] 40/4555.9±8.7/57.3±8.62 型糖尿病患者，HbA1c ＞7%，使用口服降糖藥（胰島素排除）共5 個月，每個月隨訪1 次 ⑴⑷⑸⑽⑾Xin 2015[19]113/114 59.2±14.2/58.8±14.4≥18 歲，2 型糖尿病患者，過去18 個月未使用過胰島素共12 個月，每個月隨訪1 次 ⑴⑶⑾Wishah 2015[20]54/5253.2±11.2/52.9±9.6≥18 歲，2 型糖尿病患者，HbA1c ＞6.5%的初診患者，或HbA1c ＞7%的確診患者共6 個月，第3、6 個月隨訪 ⑴⑵⑹⑺⑻⑼⑽⑾Mour?o 2013[21]50/5061.3±9.9/60.0±10.2≥18 歲，2 型糖尿病患者，餐后2 h 血糖≥10 mmol·L－1，HbA1c ＞7%共6 個月，每個月隨訪1 次 ⑴⑵⑷⑸⑹⑺⑻⑼⑽Ali 2012[22]63/6566.8±10.2/66.4±12.7＞18 歲，2 型糖尿病患者，HbA1c ＞7%，使用口服降糖藥共12 個月，前2 個月每月隨訪1 次，后面每3 個月隨訪1 次⑴⑵⑷⑸⑹⑺⑻⑼⑽⑽Phumipamorn 2008[23]67/6355.90±13.67/52.27±11.15 ≥18 歲，2 型糖尿病患者，HbA1c ＞7%共10 個月，每2 個月隨訪1次⑴⑹⑺⑻⑼⑾Fornos 2006[24]56/5664.9±10.9/62.4±10.52 型糖尿病患者，使用口服降糖藥2 個月以上共13 個月，每個月隨訪1 次 ⑴⑵⑶⑷⑸⑹⑺⑻⑼⑽Choe 2005[25]29/3652.2±11.2/51.0±9.0＜70 歲，2 型糖尿病患者共24 個月，每個月隨訪1 次 ⑴

圖2 納入文獻的質量評價Fig 2 Quality evaluation of included literature

2.3 干預措施

藥師采用的干預措施包括：患者教育和咨詢、定期隨訪、藥物治療方案優化（其他醫護人員討論制訂修改藥物治療方案）、提供藥物配送服務、識別并幫助解決DRP 等，見表2。其中，患者教育和咨詢、定期隨訪是最常見的干預措施。

表2 藥師對糖尿病患者的干預措施Fig 2 Pharmacist intervention for diabetic patients

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 HbA1c 下降值 共納入20 項研究[6-25]，各研究間異質性顯著（I2＝78%，P＜0.000 01）。分析20 個研究的納入標準，按照患者基線HbA1c 不同進行亞組分析，采用隨機效應模型分析，結果見圖3。藥師干預組降低HbA1c 的幅度更大[MD＝0.97，95%CI＝（0.78，1.17），P＜0.000 01]。亞組分析顯示，對基線HbA1c ＞8%組的患者，藥師干預組HbA1c 的降低幅度比對照組更大[MD＝1.30，95%CI＝（0.75，1.85），P＜0.000 01]；對基線HbA1c ＞7%組的患者，藥師干預組降低HbA1c 的效果優于對照組[MD＝0.80，95%CI＝（0.52，1.08），P＜0.000 01]； 納入標準未對HbA1c 作要求組，藥師干預組降低HbA1c 的效果仍優于對照組[MD＝1.00，95%CI＝（0.60，1.39），P＜0.000 01]。對此meta 分析進行敏感性分析，將納入的20 個研究逐一剔除后，雖然MD值及95%CI有細小變化，但并沒有產生質的變化，對結論影響不大，提示結果較為可靠。

圖3 HbA1c 下降值的meta 分析Fig 3 Meta-analysis of HbA1c decline

2.4.2 FBG 下降值 共納入8項研究[13-15，17，20-22，24]，各研究間異質性較明顯（I2＝94%，P＝0.003），進行敏感性分析發現，其中1 項研究[15]與其他7項研究相比差異較為顯著。剔除該研究后，其余7 項研究異質性明顯降低（I2＝50%）。上述7 項RCTs 的meta 分析結果見圖4，藥師干預組降低FBG 的效果優于對照組[MD＝1.50，95%CI＝（0.93，2.08），P＜0.000 01]。

圖4 FBG 下降值的meta 分析Fig 4 Meta-analysis of FBG decline

2.4.3 血糖達標率 共納入7 項研究[7-8，12，14，17，19，24]，各研究間無明顯異質性（I2＝31%，P＝0.19），采用固定效應模型分析，結果見圖5。藥師干預下患者的血糖達標率要優于對照組[OR＝0.31，95%CI＝（0.23，0.41），P＜0.000 01]。

圖5 血糖達標率的meta 分析Fig 5 Meta-analysis of blood glucose compliance rate

2.4.4 SBP 下降值 共納入12 項研究[7-10，12-15，18，21-22，24]，各研究間異質性較明顯（I2＝91%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型分析，結果見圖6。藥師干預下患者的SBP 降低幅度要大于對照組[MD＝8.52，95%CI＝（4.84，12.21），P＜0.000 01]。對此meta 分析進行敏感性分析，將納入的12 個研究逐一剔除后，雖然MD值及95%CI有細小變化，但并沒有產生質的變化，對結論影響不大，提示本meta 分析結果較為可靠。

圖6 SBP 下降值的meta 分析Fig 6 Meta-analysis of SBP decline

2.4.5 DBP 下降值 納入11 項研究[7-8，10，12-15，18，21-22，24]，各研究間異質性較明顯（I2＝81%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型分析，結果見圖7。藥師干預下患者的DBP 降低幅度要大于對照組[MD＝2.51，95%CI＝（0.78，4.25），P＝0.005]。對此meta 分析進行敏感性分析，將納入的11 個研究逐一剔除后，雖然MD值及95%CI有細小變化，但并沒有產生質的變化，對結論影響不大，提示本meta 分析結果較為可靠。

圖7 DBP 下降值的meta 分析Fig 7 Meta-analysis of DBP decline

2.4.6 TC 下降值 納入12 項研究[7，10-14，17，20-24]，各研究間異質性較明顯（I2＝82%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型分析，結果見圖8。藥師干預組降低TC 的效果要優于對照組[MD＝0.37，95%CI＝（0.09，0.65），P＝0.009]。對此meta 分析進行敏感性分析，將納入的12 個研究逐一剔除后，雖然MD值及95%CI有細小變化，但并沒有產生質的變化，對結論影響不大，提示本meta 分析結果較為可靠。

圖8 TC 下降值的meta 分析Fig 8 Meta-analysis of TC decline

2.4.7 TG 下降值 本文共納入13 項研究提供了TG 數據[7，9-14，17，20-24]，各研究間異質性較明顯（I2＝82%，P＜0.000 01），進行敏感性分析發現，其中1 項研究[7]與其他12 項研究相比差異較為顯著。剔除該研究后，其余研究異質性明顯降低（I2＝41%）。余下12 項RCTs 的meta 分析結果見圖9，兩組對TG 的改善效果相當[MD＝0.06，95%CI＝（－0.01，0.13），P＝0.11]。

圖9 TG 下降值的meta 分析Fig 9 Meta-analysis of TG decline

2.4.8 LDL-C 下降值 納入14 項研究[7-14，17，20-24]，各研究間異質性較小（I2＝39%，P＝0.06），采用固定效應模型分析，結果見圖10。藥師干預組降低LDL-C 的效果要優于對照組[MD＝0.20，95%CI＝（0.12，0.28），P＜0.000 01]。

圖10 LDL-C 下降值的meta 分析Fig 10 Meta-analysis of LDL-C decline

2.4.9 HDL-C 增長值 本文共納入12 項RCTs進行meta 分析，各研究間異質性較明顯（I2＝77%，P＜0.000 01），進行敏感性分析發現，其中1 項研究[7]與其他12 項研究相比差異較為顯著。剔除該研究后，其余研究異質性明顯降低（I2＝42%）。余下11 項RCTs 的meta 分析結果見圖11，兩組對HDL-C 的改善效果相當[MD＝0.00，95%CI＝（－0.03，0.03），P＝1.00]。

圖11 HDL-C 增長值的meta 分析Fig 11 Meta-analysis of HDL-C growth value

2.4.10 BMI 下降值 本文共納入13 項相關研究[7，9-10，12-15，17-18，20-22，24]，各研究間異質性較小（I2＝45%，P＝0.04），采用固定效應模型分析，結果見圖12。藥師干預組對BMI 的控制效果與對照組相當[MD＝0.16，95%CI＝（－0.03，0.35），P＝0.11]。

圖12 BMI 下降值的meta 分析Fig 12 Meta-analysis of BMI decline

2.4.11 用藥依從性 有13 項研究描述了患者用藥依從性變化情況。由于不同文獻用藥依從性評價方法不同，故采用描述性分析。結果顯示，所有研究中在藥師干預下患者的用藥依從性均能得到改善。

2.5 發表偏倚

采用Stata 15.0 版軟件對HbA1c 下降值的結果進行偏倚風險分析，Begg’s 秩相關檢驗結果為Z＝1.01，P＝0.315；Egger’s 檢驗結果為t＝1.50，P＝0.152，提示不存在發表偏倚。

3 討論

Meta 分析結果表明，在藥師的積極干預下，患者的HbA1c、FBG、SBP、DBP、TC 和LDL-C均明顯降低，血糖達標率、用藥依從性均顯著提升，TG、HDL-C 和BMI 變化并無顯著性差異。本研究與文獻報道[26-29]均表明，藥師對2 型糖尿病患者進行積極干預，能夠改善患者的血糖、血壓及部分血脂水平。對2 型糖尿病患者而言，最重要的預防目標是延緩并發癥的進展、降低致殘率和病死率，改善生存質量。強化血糖、血壓及血脂控制可以降低糖尿病微血管和大血管病變及心血管死亡風險，給患者帶來明顯受益。一項10年期的RCT 研究表明，強化血糖控制能使糖尿病患者微血管疾病風險降低24%，心肌梗死風險降低15%，全因死亡風險降低13%[30]；另一項RCT 研究證實，平均隨訪8年后，強化血壓控制相較于對照組，能降低糖尿病患者32%的死亡風險[31]，44%的中風風險及37%的微血管疾病風險；另一項研究結果顯示，4年間積極的調脂治療，每1000 人中至少阻止了37 次主要心血管事件，急性冠心病事件減少了36%，卒中發生率減少了48%[32]。因此，藥師能夠通過改善糖尿病患者的血糖、血壓、血脂水平，延緩并發癥的進展，提升患者生活質量。

多學科管理團隊對以糖尿病為代表的慢性病進行協同診治被證實是行之有效的模式。2020年2月，國家衛健委頒布的《關于加強醫療機構藥事管理促進合理用藥的意見》，要求二級以上醫療機構拓展藥學服務范圍，將藥師納入家庭醫師簽約服務團隊[33]。2021年9月，江蘇省衛健委頒布的《關于印發江蘇省家庭藥師居家藥學服務實施方案的通知》要求家庭醫師簽約團隊中須配有藥師，負責保證合理用藥[34]。盡管政府相關部門已認識到了藥師在慢性病管理中的積極作用，并出臺了一系列指導性的規劃和建議，但就當下而言，社會大眾甚至相當一部分的醫療工作者還未認識到藥師的價值，在實際操作中將藥師納入聯合管理團隊的醫療機構少之又少。本研究通過系統評價，論證了藥師干預能顯著改善糖尿病患者的多項臨床指標。當下我國的醫師資源存在巨大缺口，醫師為患者提供綜合管理的時間并不寬裕，藥師加入糖尿病聯合管理團隊參與治療，能使患者得到更加優質的醫療服務，也為當下我國藥學服務轉型提供了方向。

本研究尚存在一定局限性：① 由于納入研究數量較多，且在患者樣本量、人種、入組標準、干預措施、干預時長、隨訪頻率等各方面存在差異，導致多項結局指標在系統評價時顯示存在顯著異質性，雖然根據臨床特征進行了亞組分析或敏感性分析，但仍可能影響結論的可靠性；② 所有研究對方案實施者及受試者的盲法提示高風險偏倚，這可能與干預措施在實際執行中難以做到盲法有關；③ 大部分研究在國外進行，僅有3 篇在國內開展，分析得到的結果能否轉化為可供中國參考的證據，有待進一步討論；④ 檢索文獻語言限定為中、英文，可能存在納入研究選擇偏倚。盡管本研究存在上述局限，但我們在進行系統評價的過程中盡量減少了偏倚的產生。

基于本次系統評價，藥師積極干預2 型糖尿病患者的治療，能夠改善患者的血糖、血壓及部分血脂水平，從而延緩并發癥的發生，提高患者的生活品質。但以上結論受納入研究方法學質量和樣本質量限制，研究結果有待加強驗證，后期將持續納入更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT 進一步評價藥師干預糖尿病的有效性。