基于FAERS數(shù)據(jù)庫的司美格魯肽不良事件信號(hào)挖掘研究

吳玥，陳力，何緒成（.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，成都 6004；.四川省彭州市第二人民醫(yī)院藥劑科，四川彭州 6934）

胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）是一種對(duì)血糖控制和體重調(diào)節(jié)具有重要作用的腸促胰島激素[1]，通過模擬天然GLP-1 激活GLP-1 受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，并能夠延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制，減少進(jìn)食量，從而達(dá)到降低血糖的作用[2]。因此，胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（glucagon like peptide-1，GLP-1RA）成為了近年來的新型降糖藥。司美格魯肽（semaglutide）每周給藥一次，可以提高患者的依從性和生活質(zhì)量[3]。在2 型糖尿病的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，司美格魯肽使普通患者的體重減輕量是其他GLP-1RA 的3 倍，肥胖患者的體重減輕量是其他GLP-1RA 的2 倍，接近15 kg。在小型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，司美格魯肽在三餐中平均降低約25%的能量攝入，還可以降低糖尿病患者的心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[4]，為全球第3 個(gè)上市的每周注射1 次的GLP-1RA[5]。

近日，國家醫(yī)保局公布2021年國家醫(yī)保目錄調(diào)整的結(jié)果，司美格魯肽正式納入醫(yī)保并將進(jìn)行國家談判，該藥即將在臨床使用中出現(xiàn)井噴式增長。作為一種新型藥物，目前對(duì)其安全性研究較少，本文將通過挖掘美國FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）對(duì)司美格魯肽的不良反應(yīng)進(jìn)行研究，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究提取美國FAERS 數(shù)據(jù)庫中2019年第1 季度至2021年第3 季度共11 個(gè)季度的關(guān)于司美格魯肽的不良反應(yīng)報(bào)告，包括患者資料、藥物使用信息、不良事件名稱、結(jié)果、報(bào)告來源、日期和原發(fā)疾病等內(nèi)容，將所得資料導(dǎo)入關(guān)系型數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)（MYSQL，版本5.7）中，再刪除重復(fù)項(xiàng)，篩選出以司美格魯肽為首要懷疑藥物的不良事件報(bào)告共11 113 例。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

藥品不良事件（ADE）的分類和表達(dá)采用國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)《ICH 國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中藥物不良反應(yīng)術(shù)語集的首選系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和首選術(shù)語（preferred term，PT）。在MedDRA 官方網(wǎng)站，將需要漢化的SOC 和PT 英文名導(dǎo)入，系統(tǒng)自動(dòng)輸出中英文映射表。本文中SOC 和PT 的中英文表達(dá)均按照該映射表，提高了研究的可信度與準(zhǔn)確度。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘方法

本研究主要采用的數(shù)據(jù)挖掘方法為比例失衡法中的報(bào)告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和比例報(bào)告比值法（proportional reporting ratio，PRR），具有較高的靈敏性和可信度[6]。該方法以比例失衡法四格表為基礎(chǔ)，通過ROR 法與PRR法公式及閾值表格來計(jì)算ROR 和PRR 的數(shù)值[7]，如果目標(biāo)藥物與不良事件之間的頻次和信號(hào)強(qiáng)度均大于閾值，則稱為失衡（disproportionality），此時(shí)提示生成1 個(gè)信號(hào)，計(jì)算得到的ROR 值和PRR值的數(shù)值越大表示信號(hào)越強(qiáng)，提示目標(biāo)藥物越可能與目標(biāo)不良事件存在關(guān)聯(lián)，但并不代表兩者之間一定存在可疑因果關(guān)系[8]。

2 結(jié)果

2.1 不良事件報(bào)告病例基本特征

從美國FAERS 系統(tǒng)中得到以司美格魯肽為目標(biāo)藥物的ADE 共7424 例，其中女性（4026，54.23%）多于男性（3244，43.70%）。在年齡分布上，平均年齡為62.2 歲，中位年齡為63 歲。報(bào)告者以消費(fèi)者為主，共4339 例，占58.45%。美國報(bào)告數(shù)最多，有6467 例，占87.11%。具體報(bào)告情況見表1。

表1 2019—2021年司美格魯肽相關(guān)不良事件報(bào)告基本信息Tab 1 Basic information of semaglutide related events from 2019 to 2021

2.2 ADE 累及器官

對(duì)提取到的以司美格魯肽為目標(biāo)藥物的ADE，通過ROR 法和PRR 法進(jìn)行篩選，最終得到有效信號(hào)192 個(gè)，涉及23 個(gè)SOC。其中報(bào)告數(shù)最多的為胃腸系統(tǒng)疾病，共計(jì)6480 例，占58.31%。此外，各類檢查（1461 例，13.15%）、代謝及營養(yǎng)類疾病（1205 例，10.84%）也相對(duì)較多。具體見表2 及圖1。

表2 SOC 項(xiàng)下司美格魯肽ADE 信號(hào)檢測Tab 2 ADE signals of semaglutide involved systems organs class

圖1 各SOC 項(xiàng)下司美格魯肽ADE 信號(hào)的報(bào)告例數(shù)構(gòu)成比Fig 1 Proportion of reported cases of semaglutide ADE signal under each SOC

2.3 ADE 信號(hào)挖掘結(jié)果

對(duì)以司美格魯肽為目標(biāo)藥物的ADE 進(jìn)行篩除，通過ROR 法和PRR 法篩選后，最終得到司美格魯肽信號(hào)數(shù)為193 個(gè)，PT 報(bào)告總數(shù)為11 113例。在有信號(hào)的PT 中，分別按相應(yīng)ADE 發(fā)生頻次（a 值）和信號(hào)強(qiáng)度（95%CI下限）的前20 位進(jìn)行PT 排序（具體數(shù)據(jù)見表3、4）。其中較為常見的ADE 為惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退等；而相關(guān)性較高的ADE 為甲狀腺髓樣癌、噯氣、產(chǎn)品通信問題等。

表3 司美格魯肽報(bào)告數(shù)降序排列的前20 位ADE 信號(hào)Tab 3 Top 20 ADE signals of semaglutide signal strength and reports in descending order

3 討論

本研究通過ROR 法與PRR 法得到的司美格魯肽ADE 與已知的安全信息基本一致，證實(shí)了本研究方法的可靠性，主要的ADE 集中在胃腸系統(tǒng)、各類檢查、代謝及營養(yǎng)類疾病等方面。

3.1 常見ADE 信號(hào)分析

3.1.1 胃腸道問題 司美格魯肽的常見不良事件為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等，胃腸道反應(yīng)為最常見的不良反應(yīng)，多數(shù)為輕中度。有研究顯示，司美格魯肽的胃腸道不良反應(yīng)會(huì)隨著用藥次數(shù)而減輕，患者的耐受性增強(qiáng)，作為一種長效制劑，司美格魯肽在胃腸道耐受方面優(yōu)于短效制劑，提示在臨床用藥選擇上，若患者胃腸道反應(yīng)大，可考慮使用本品，以降低患者發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

表4 司美格魯肽信號(hào)強(qiáng)度前 20 位 ADE 信號(hào)Tab 4 Top 20 ADE signals of smeclutide signal intensity

3.1.2 產(chǎn)品問題 在產(chǎn)品問題方面，產(chǎn)品通信問題及標(biāo)簽混淆的信號(hào)強(qiáng)度高，導(dǎo)致產(chǎn)品配發(fā)錯(cuò)誤較多，臨床上常見的GLP-1RAs 包括艾塞那肽、度拉糖肽、利拉魯肽和利司那肽，出現(xiàn)這些不良事件的原因可能是同類藥品的通用名易混淆，如司美格魯肽商品名為諾和泰，利拉魯肽商品名為諾和力，醫(yī)務(wù)人員在開藥、取藥等過程中易出現(xiàn)差錯(cuò)。醫(yī)院藥事管理中應(yīng)加強(qiáng)易混淆藥品管理。

3.1.3 胰腺的安全性 與健康人群相比，2 型糖尿病患者本身即存在胰腺炎發(fā)病率增高的風(fēng)險(xiǎn)，但仍存在少數(shù)接受GLP-1RAs 的患者發(fā)生胰腺炎的案例報(bào)道[10]。本研究也檢測到司美格魯肽具有胰腺炎及胰腺癌不良反應(yīng)報(bào)告。一項(xiàng)關(guān)于利拉魯肽的研究結(jié)果顯示，胰腺炎的發(fā)生頻數(shù)及信號(hào)強(qiáng)度均位于第二位[11]，而本研究發(fā)現(xiàn)司美格魯肽關(guān)于胰腺炎發(fā)生頻數(shù)及信號(hào)強(qiáng)度位于第九位，提示司美格魯肽的不良事件中胰腺炎構(gòu)成比遠(yuǎn)低于利拉魯肽。盡管目前對(duì)GLP-1RAs 引起的胰腺炎還有爭議，但現(xiàn)在仍然將胰腺炎作為此類藥物的風(fēng)險(xiǎn)，所以若有胰腺炎病史的患者應(yīng)考慮其他治療糖尿病的方法，若用藥后疑似出現(xiàn)胰腺炎，應(yīng)立即停藥，并采取相應(yīng)措施。

3.1.4 甲狀腺的安全性 司美格魯肽的兩種制劑在美國都收到了關(guān)于甲狀腺 C 細(xì)胞腫瘤的官方警告[12]。但這種ADE 僅在嚙齒動(dòng)物上有研究，機(jī)制研究顯示，嚙齒類動(dòng)物甲狀腺C 細(xì)胞中存在GLP-1 受體，GLP-1 受體激動(dòng)劑可以特異性作用于GLP-1 受體激活甲狀腺C 細(xì)胞，分泌降鈣素，上調(diào)降鈣素基因表達(dá)，從而誘導(dǎo)C 細(xì)胞增生和腫瘤形成[13]。但因臨床數(shù)據(jù)有限，尚未明確嚙齒動(dòng)物中甲狀腺C 細(xì)胞腫瘤是否與人類有相關(guān)性，所以人類使用本藥后是否引發(fā)此種ADE 尚不明確。本研究顯示，甲狀腺髓樣癌雖然報(bào)告數(shù)較少，但關(guān)聯(lián)性是最大的，所以臨床用藥上需要特別注意此種ADE 的發(fā)生。

3.2 研究的局限性

首先，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)來源大多數(shù)為美國、英國等歐洲國家，而亞洲國家報(bào)告的數(shù)據(jù)較少，不良反應(yīng)的發(fā)生是否與國家、種族有關(guān)尚不明確，所以，研究結(jié)果可能與我國的情況有差異。其次，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫存在缺失、錯(cuò)誤等情況，可能使結(jié)果出現(xiàn)誤差。再次，本研究使用了比例失衡法中的ROR 法、PRR 法，可能存在假陽性信號(hào)的情況。最后，雖然本研究中檢測出的 ADE 信號(hào)表示司美格魯肽與該ADE 在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有相關(guān)性，但并不能代表它們在生物學(xué)上有因果聯(lián)系，尚需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)進(jìn)行探究[14]。在本研究中出現(xiàn)的說明書中未提及的不良反應(yīng)，如血葡萄糖升高、糖化血紅蛋白升高，這些可能是由于糖尿病的原發(fā)疾病而引起的；而神經(jīng)緊張不安、注射恐懼，這些可能是糖尿病引起的病痛或者用藥給患者造成心理上的痛苦所引起的。

4 結(jié)論

本研究基于美國FAERS 數(shù)據(jù)庫，采用ROR 法和PRR 法對(duì)司美格魯肽上市后的不良事件進(jìn)行挖掘，結(jié)果與說明書基本一致。司美格魯肽最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉等，但大多為輕中度，且會(huì)隨著用藥次數(shù)而減輕。此外，對(duì)患有胰腺炎的患者應(yīng)考慮使用其他抗糖尿病療法。本研究對(duì)臨床安全用藥提供了一定的參考，豐富了司美格魯肽的不良事件信息，有助于降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。