健脾祛濕中藥治療高尿酸血癥的作用機制研究進展

曹慧雅，李凱文，李閣，王洋，王丹，王濤（天津中醫藥大學中醫藥研究院，天津 301617）

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是由嘌呤代謝紊亂或者尿酸排泄不足引起的，血尿酸水平高于正常閾值（男性＞420 μmol·L－1，女性＞360 μmol·L－1）的代謝性疾病。流行病學研究表明，全球HUA 患病率總體呈逐年上升趨勢，尤其在發達國家與發展中國家的沿海地區，我國大陸普通人群HUA 患病率已高達17.4%[1-3]。HUA 是多種疾病的獨立危險因素，如代謝綜合征、心血管疾病、高血壓和慢性腎臟病等，嚴重危害人類機體健康，因此降尿酸治療已成為防治HUA 的研究重點[4-6]。中藥基于多途徑多靶點的特點，在HUA 的治療上發揮獨特優勢，其中多以健脾祛濕中藥為主，能有效彌補目前臨床藥物的不足。隨著研究的不斷深入，健脾祛濕中藥治療HUA 的相關作用及機制也愈發清晰。本文闡述了中醫對HUA 的認識和HUA 臨床治療藥物現狀，針對健脾祛濕中藥治療HUA 的作用及機制進行總結，以期為HUA 的治療提供參考。

1 中醫對HUA 的認識

HUA 是由機體尿酸代謝失衡而引起的疾病，中醫將尿酸視為“濁物”，認為其不能留存在體內，否則預示著機體臟腑功能失調[7]。在古代中醫文獻中，“高尿酸血癥”這一名詞并不存在。當一些臨床特征如關節腫痛、尿路結石、蛋白尿、痛風性關節炎或者腎損傷等發生時，將其歸為“歷節病”“痛風”“痹證”等范疇[8]。

HUA 和痛風的發病基礎為肝脾腎虧虛，中醫認為HUA 的病位主要在肝、脾、腎上[9]。在HUA 的發生、發展過程中脾、腎兩臟的清濁代謝紊亂貫穿始終。脾主運化水谷精微且兼主統血，腎臟主水液代謝，若脾失健運，腎陽不足，氣化失司，則助濕生痰，痰濁蘊結，水液代謝失衡，尿酸蓄積在體內，久而牽連各臟腑功能受損。由此可知，調益脾腎在HUA 的治療中尤為重要。

HUA 和痛風的主要病機為濕濁瘀滯內阻。正如《張氏醫通·痛風》中所稱：“痛風一證，《黃帝內經靈樞》謂之賊風，《黃帝內經素問》謂之痹，《金匱要略方論》名曰歷節，后世更名白虎歷節。多因風寒濕氣，乘虛襲于經絡，氣血凝滯所致”[10]。除此之外，HUA 和痛風也與飲食和免疫能力相關，在《素問》中有所體現：“膏粱之變，足生大疔”[11]。因此，中醫在HUA 的預防和治療上以健脾祛濕、利濕泄濁為主，健脾法治療疾病之根，利濕法治療疾病之標，脾腎同治以正本，利濕化濁以清源，從而濕化瘀除，調益脾腎，恢復升清降濁的能力，達到治療HUA 的目的。

2 HUA 臨床藥物現狀

降尿酸治療是一個漫長的過程，需要將體內血尿酸水平控制在一定范圍內。大部分HUA 患者可以通過服用降尿酸藥物來維持機體尿酸平衡。目前常用的降尿酸藥物以西藥為主，如苯溴馬隆、非布司他、別嘌呤醇和Rasburicase 等，雖降尿酸療效顯著，但只適宜短期服用，長期服用存在較多的不良反應，如肝損傷、腎功能異常等[12-15]。因此研發安全性高、可長期服用且低毒的抗HUA 藥物迫在眉睫。

中醫藥以辯證施治為預防措施，在“整體觀”和“治未病”的理論指導下，凸顯出其在治療HUA 中一藥多效、多作用靶點的特點[16]。根據歷代研究記載，中醫臨床多用利水滲濕藥、清熱藥、祛風濕藥及活血通絡藥治療痛風和HUA，如萆薢、腎茶、土茯苓、秦艽、虎杖、延胡索等[17-18]。石晗等[19]對降尿酸的用藥規律進行分析總結，發現臨床常用歸經肝脾腎的藥物論治HUA，佐證了中醫對HUA 病因、病機和病位判斷的正確性。健脾祛濕類中藥歸肝、脾、腎經，功效為祛風除濕、燥濕健脾。HUA 表現為本虛標實，而健脾祛濕中藥可以達到標本兼治的目的，即健脾以治本、祛濕以治標，在預防和治療HUA 上具有優勢且意義重大。Chu 等[20]以祛濕類中藥為研究對象，通過Excel 篩選的方法統計其與尿酸代謝的關系，結果65 種祛濕中藥中有16 種具有降尿酸作用。宋倩等[21]將732 名痛風急性期患者服用中藥的情況進行統計分析，發現健脾祛濕藥的使用頻率占99.24%，且是處方配伍的關鍵。基于此，可以看出健脾祛濕中藥有良好的應用前景。

3 健脾祛濕中藥治療HUA 的作用機制

3.1 降尿酸作用

機體內尿酸的合成過程需要多種酶的參與，如黃嘌呤氧化酶（XOD）、腺苷脫氨酶（ADA）、磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）和鳥嘌呤脫氫酶（GDA）等，在嘌呤代謝過程中這些酶活性異常是尿酸合成增多的主要原因。XOD 在嘌呤代謝過程中發揮重要的作用，它能將次黃嘌呤轉變成黃嘌呤，進而轉變成尿酸，是嘌呤代謝生成尿酸最終環節的關鍵限速酶。研究表明許多健脾祛濕中藥可通過抑制尿酸合成酶降尿酸，常見的有菊苣、土茯苓、萆薢、薏苡仁和茯苓等。菊苣的功效是清肝利膽、利尿消腫[22]，研究顯示其可抑制XOD、ADA 等多種嘌呤代謝酶的活性，從而阻礙尿酸生成，最終降低血清尿酸水平。萆薢和土茯苓兩者均具有利水、健脾運濕的功效，多用于治療HUA 的復方中，如健脾滲濕方和復方土茯苓等[23-24]。朱立然等[25]研究發現萆薢的有效成分萆薢總皂苷可顯著降低HUA 大鼠的尿酸水平，其機制可能是抑制XOD 的活性。現代藥理研究表明，土茯苓及其有效成分白藜蘆醇對HUA 小鼠的XOD 活性有顯著抑制作用，可增強機體抗氧化能力來降低血尿酸，保護腎臟[26-27]。薏苡仁是健脾祛濕良藥，其與土茯苓、木瓜組成的薏仁木瓜化濁湯能顯著降低機體尿酸水平，其機制可能是抑制XOD 的活性[28]。

尿酸排泄多依賴腎臟和腸道尿酸轉運蛋白，少部分憑借小腸上皮細胞上分布的不以尿酸為底物的轉運蛋白及相關支架蛋白，從而維持機體尿酸的動態平衡。有研究表明萆薢的有效成分皂苷可通過下調HUA 小鼠腎臟尿酸轉運蛋白1（URAT1）和葡萄糖轉運蛋白家族（GLUT9）的表達，上調有機陰離子轉運蛋白1（OAT1）和有機陰離子轉運蛋白3（OAT3）的表達以降低小鼠血尿酸水平[29]。菊苣可通過調節“腸-腎”尿酸轉運蛋白從而減少尿酸排泄。一方面，菊苣及其有效成分菊苣酸可通過調節腎臟尿酸轉運蛋白促進尿酸排泄，達到降尿酸和保護腎臟的作用[30-33]；另一方面，菊苣可以上調腸道尿酸分泌蛋白，即ATP 結合盒蛋白G 超家族成員2（ABCG2）的表達，從而促進腸道尿酸的排泄[31]。菊苣提取物還可通過干預腸道嘌呤轉運蛋白CNT2 的表達，有效抑制嘌呤核苷在腸道的重吸收，減少尿酸生成，進而達到降尿酸的作用[34]。

利尿藥茯苓具有健脾、利水滲濕的功效。現有研究發現，茯苓可通過上調ABCG2 的表達發揮對HUA 小鼠的降尿酸和腎臟保護作用。茯苓水提物及其有效成分茯苓多糖可顯著降低HUA大鼠血尿酸水平，其作用機制可能是通過上調腎小管轉運體rOAT1 和rOCT2 表達、下調尿酸轉運體1（rURAT1）的表達，從而抑制尿酸重吸收和促進尿酸分泌，達到抗HUA 的目的[35-36]。近期研究發現茯苓可能是通過影響ABCG2、OAT1、OAT3 和八聚體結合轉錄因子2（OCT2）的表達發揮降尿酸作用，從而減輕高尿酸血癥引起的腎損傷，而非影響URAT1 和GLUT9 的表達[37]。綜上分析，健脾祛濕中藥可通過抑制尿酸合成和增加尿酸排泄來降低尿酸水平，從而治療HUA。

3.2 抗炎

炎癥是機體受損產生的一種反應，現有研究表明，慢性炎癥是HUA 相關疾病的基本病理特征[38]。在高尿酸的刺激下會引發炎癥，激活炎癥信號通路，導致促炎因子水平失衡，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）等。藥理學研究證實健脾祛濕中藥可通過抑制機體炎癥反應進而改善高尿酸誘導的損傷。土茯苓中的黃酮類成分和多酚化合物（白藜蘆醇）可通過抑制促炎因子的釋放，緩解痛風性關節炎[39-41]。黃酮類化合物通過抑制NLRP3 炎性體軸活化，即下調腎組織中NLRP3、凋亡相關點樣蛋白（ASC）和半胱氨酸蛋白酶（Caspase-1）的表達，減少下游促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α等的釋放發揮抗痛風性關節炎的作用。白藜蘆醇通過調整血清中上述促炎因子的分布，抑制NF-κB（p65）的表達，降低機體炎癥水平，進而緩解痛風性關節炎。萆薢不僅可顯著降低血清炎癥因子IL-1 和IL-6 的水平，還可抑制TLR4/MYD88/NF-κB 信號通路的傳導，進而抑制炎癥的發生，緩解HUA 和痛風性關節炎[42-43]。腎茶水煎劑可通過降低血清炎癥因子IL-1β、IL-8水平減輕機體炎癥，從而控制急性痛風性關節炎[44]。

延胡索的主要活性成分為生物堿，具有抗炎的藥理作用，被證實可通過抑制IL-6、TNF-α、IL-1β和環氧合酶2（COX-2）等炎癥因子的表達以降低腎臟炎癥反應，從而起到抗痛風作用[45]。五苓散為健脾祛濕的經典名方，以茯苓、豬苓、澤瀉和白術這四味健脾祛濕中藥為主，研究結果顯示，其在果糖誘導的HUA 小鼠模型中通過抑制TLR4/MyD88 信號通路和激活NLRP3 炎癥小體來阻止炎癥因子IL-1β的產生，從而改善HUA引發的腎損傷[46]。

同時，研究證實炎癥因子過度釋放會增大腸道通透性，造成腸屏障受損。健脾祛濕中藥可通過調節炎癥因子水平，維持腸道上皮完整性和通透性，調節多條信號通路從而改善HUA。Bian等[47]的研究發現高水平的脂多糖（LPS）可與TLR4 特異性結合，促進TLR4/MYD88/NF-κB 炎癥級聯反應，形成LPS/TLR4 軸。而菊苣提取物改善HUA 的機制恰是通過降低血清LPS 濃度，調節TLR4/Myd88/NF-κB 炎癥通路，抑制LPS/TLR4 軸和下調下游炎癥因子TNF-α和IL-6 的表達，緩解腎損傷和腸屏障通透性，從而治療HUA。綜上分析，健脾祛濕中藥可通過調節炎癥因子水平，針對性地抑制炎癥靶點和調節炎癥信號通路，緩解腎腸炎癥反應，從而改善HUA。

3.3 抗氧化應激

氧化應激可定義為體內氧化能力與抗氧化能力失衡所致的機體組織損傷[48]。已有研究表明，HUA 與氧化應激有著密不可分的聯系。尿酸是一把雙刃劍，當機體內尿酸水平正常時，尿酸充當抗氧化劑清除活性氧（ROS）；當尿酸水平異常時，其反過來成為促氧化劑，即促進氧化物的產生和抑制抗氧化物的生成，加重機體的氧化應激損傷[49]。健脾祛濕中藥可通過調節尿酸過多誘導的體內氧化應激狀態從而防治HUA 引起的機體損傷，如通過調節ROS、丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）衍生物等氧化物及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、還原型谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化物來改善HUA。

有學者研究發現，腎茶和菊苣提取物能通過抑制XOD，降低MDA 水平，升高SOD 活性，提高抗氧化能力，減輕氧化應激對HUA 小鼠造成的組織炎癥損傷[50-51]。土茯苓富含黃酮類等抗氧化成分，可通過促進尿酸排泄，升高抗氧化酶的活性以抵抗氧化應激對組織造成的損傷[52]。降尿酸復方主要由黨參、山藥、粉萆薢、虎杖等健脾祛濕藥組成[53]。研究表明，降尿酸復方可通過調整大鼠血清抗氧化系統NO、過氧化氫酶（CAT）、GSH-Px、SOD 與過氧化物系統MDA的水平發揮抗氧化作用，從而改善HUA 大鼠體內氧化應激引起的損傷。

除此之外，中藥還可通過調節抗氧化信號通路治療HUA 和痛風性關節炎，例如Sirt1/p53 或Nrf2/HO-1 等信號通路。有研究發現，秦艽醇提物可下調微小RNA-34a（miR-34a）和p53 蛋白的表達水平，靶向調控Sirt1/p53 信號通路，從而減輕氧化應激介導的組織損傷，緩解痛風性關節炎[54]。綜上分析，健脾祛濕中藥可通過調節氧化指標和抗氧化信號通路抑制氧化應激，緩解HUA。

3.4 調節腸道菌群的平衡

研究表明，腸道微生物群在人類代謝健康與疾病的發生發展中發揮了重要作用，一旦紊亂會誘發多種代謝性疾病，包括肥胖、2 型糖尿病、心臟代謝疾病和肝代謝性疾病等[55]。因此，近年來腸菌常作為治療代謝性疾病的靶點出現在大眾面前[56]。據報道腸道微生物與尿酸代謝密切相關[57]。任科雨等[58]應用細菌培養方法對30 名HUA 患者的糞便腸道菌群進行分析，結果發現相較于正常人，HUA 患者的總需氧菌、擬桿菌、大腸埃希菌等有害菌的數目增多，雙歧桿菌及乳酸桿菌等有益菌的數目減少，且糞便菌群尿酸處理能力與乳酸桿菌、雙歧桿菌含量成正相關，由此佐證了腸道菌群參與HUA 的發生發展。現有的研究證實，一方面腸菌可將經腸道排泄后的部分尿酸分解，進而降低機體內的尿酸蓄積。如乳桿菌和假單胞菌，它們能合成尿酸酶和尿囊素酶，將尿酸降解為尿素[59]。另一方面，腸菌可通過參與嘌呤的氧化代謝，減少尿酸生成和腸道對嘌呤的吸收，從而減輕HUA 的惡化。例如產生嘌呤代謝的關鍵酶XOD 的變形桿菌屬大腸埃希菌，介導嘌呤發酵的梭菌屬和通過吸收利用嘌呤，減少腸道對嘌呤的吸收從而降尿酸的乳酸桿菌（如PA3）[60-62]。此外，中藥經消化道后又會與腸菌相互作用，兩者之間的作用關系會進一步影響尿酸的腸道排泄途徑。因此，腸道菌群亦是中藥治療HUA 的潛在武器。

現代藥理研究發現，祛濕類藥物可有效干擾腸道菌群紊亂[63]。健脾祛濕中藥可通過增加有益菌（如乳桿菌、雙歧桿菌、乳酸菌和乳酸桿菌等）的種類和相對豐度，減少有害菌（大腸埃希菌）的種類和數目來調節腸道菌群結構，緩解HUA[64-66]。宋克玉等[67]研究了黨參和茯苓對腸道菌群的影響，結果表明兩者對HUA 的靶標性微生物均有較好的調節作用。黨參能顯著提高腸道乳桿菌水平，降低大腸埃希菌加快肌酐的水解和嘌呤的降解，發揮降尿酸作用。茯苓能顯著提高腸道雙歧桿菌的水平，從而增強腸屏障。蔡萌[68]研究發現菊苣能改善HUA 鵪鶉的腸道菌群結構。菊苣能促進有益菌雙歧桿菌的生長，抑制條件致病菌糞腸球菌的繁殖，從而降低尿酸水平。祛濁痛痹方由11 種中藥組成，以健脾祛濕中藥土茯苓、川萆薢為君藥，研究表明該復方可使腸道菌群發生顯著變化，比如巴恩斯氏菌和嗜黏蛋白阿克曼菌，通過改變菌群豐度影響XOD 活性，進而改善HUA[69]。

在高尿酸環境中，內環境穩態被破壞，腸道菌群結構紊亂，腸菌代謝產物水平隨之波動，例如短鏈脂肪酸（SCFAs）、氨基酸（AA）和脂多糖（LPS）等。這些與嘌呤代謝和炎癥反應有關的代謝產物水平的改變會引起尿酸排泄減少、腸屏障受損和慢性炎癥等。健脾祛濕中藥可通過調節腸道菌群代謝產物從而抑制尿酸水平，維護腸屏障功能和減輕炎癥反應，起到改善HUA 的作用。在鵪鶉的HUA 模型中，菊苣提取物可以調節腸菌結構，通過增加產生丁酸的有益菌（如瘤胃球菌、雙歧桿菌和Erysipelotrichaceae）維持腸屏障完整性，減少螺桿菌科數量維持腸屏障通透性，減少韋榮氏球菌科數量降低LPS 產生，從而恢復腸道微生物群，降低炎癥和血尿酸水平，改善HUA[70]。多糖物質菊粉來自菊苣，具有抗炎、抗氧化的作用。研究發現，UOX基因敲除C57BL/6J 小鼠經菊粉干預后，嗜黏蛋白阿克曼菌與瘤胃球菌屬菌群豐度有所提升，SCFAs 水平升高，炎癥因子水平降低，減輕炎癥和改善腸屏障受損，緩解HUA[71]。白藜蘆醇苷是白藜蘆醇的前體化合物，Han 等[72]利用代謝組學技術整體評估白藜蘆醇苷抗HUA 的機制，發現腸道菌群代謝產物苯乙酰甘氨酸與馬尿酸鹽含量降低，推測其可能通過調節腸道菌群及其代謝物發揮降尿酸作用。綜上分析，健脾祛濕中藥可通過改善腸道菌群結構，調節腸菌代謝產物水平以防治HUA。

4 總結與展望

隨著HUA 成為多發和高發的代謝疾病，研發防治HUA 藥物的重要性凸顯出來。大量研究證實，中藥可通過多途徑、多靶點治療HUA，并具有副作用少，標本兼顧的優勢，既能降低尿酸水平，又能保護器官免受損傷，在防治HUA 上具有極大的研發潛力，其中尤以健脾祛濕中藥為主。高尿酸血癥的病機為脾虛濕盛，而健脾祛濕中藥以健脾、祛風除濕為基本原則，脾腎同治，在眾多中藥中表現出獨特優勢（如茯苓、萆薢、菊苣和薏苡仁等）。本文基于近幾年國內外學者的研究，總結了健脾祛濕中藥從降尿酸、抗炎、抗氧化和調節腸道菌群等方面治療HUA 的作用及機制（見表1），以期為未來的臨床藥物研究提供理論支撐。

表1 健脾祛濕中藥對HUA 的作用及機制Tab 1 Effect and mechanism of traditional Chinese medicine for invigorating the spleen and dispelling the dampness on hyperuricemia

近些年對腸道菌群的研究如火如荼，中藥是理想的腸道微生態調節劑，而尿酸代謝與腸道微生物又具有密不可分的聯系，故以尿酸腸道代謝為切入點，腸道菌群為靶點系統闡述健脾祛濕中藥-腸道菌群-HUA 之間相互作用的機制將成為未來的研究方向之一。現今已有很多改善腸道菌群紊亂的方法，如益生菌、抗菌藥物和糞菌移植技術等，未來可通過中藥干預與這些方法聯合使用從而改善HUA，推動中藥走向國際化。