羅沙司他與同類HIF-PHI及ESA在腎性貧血治療中的分析比較

陳珩，馬俊龍，唐勵靜（.長沙市第一醫院藥劑科，長沙 40005；.中南大學湘雅三醫院臨床試驗中心，長沙40006；.南華大學附屬第二醫院藥學部，湖南 衡陽 400）

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是指病程超過3 個月的腎臟病變[1]。腎性貧血為CKD 的常見并發癥之一，是由各種腎臟疾病引發的紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）絕對或相對不足，以及尿毒癥毒素影響紅細胞生成所致。腎性貧血的臨床診斷較為復雜，需明確幾個方面：① 確實存在貧血；② 患者患有CKD，并已有腎損傷；③ 已排除腎性貧血之外的其他貧血可能[2]。臨床上通常使用紅細胞生成刺激劑（erythropoiesisstimulating agents，ESA）和鐵劑對腎性貧血患者進行藥物治療。與ESA 的替代療法不同，近年來研究者發現缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）可以通過促進EPO 的內源性合成，治療腎性貧血。羅沙司他是全球首個應用于臨床上治療腎性貧血的HIF-PHI，于2018年在中國批準上市。本文將羅沙司他與同類HIF-PHI 以及ESA進行比較，分析不同HIF-PHI 的用法用量、對眼部疾病和腫瘤的影響以及對血脂的作用等，同時探討羅沙司他與ESA 在治療時機、治療低反應性、對鐵劑的影響和導致的不良反應方面的差異，為臨床上CKD 患者的腎性貧血治療提供參考。

1 羅沙司他與同類HIF-PHI

在低氧條件下，缺氧誘導因子（HIF）刺激EPO 的合成和釋放，脯氨酰羥化酶（PHD）羥基化HIF 的脯氨酸殘基后，導致其被腫瘤抑制蛋白識別，從而發生降解。HIF-PHI 通過競爭PHD的必需底物2-氧戊二酸，抑制PHD 活性，穩定HIF 的表達，進而促進EPO 的內源性合成，治療腎性貧血[3]。HIF-PHI 的設計主要圍繞2-酮戊二酸（2-OG）展開，目前進入臨床應用的均為其衍生物[4]。羅沙司他作為全球首個用于治療腎性貧血的HIF-PHI，在中國率先獲批上市，同時羅沙司他、達普司他、伐度司他、恩那司他和莫立司他目前已于日本上市。

1.1 用法用量和劑量調整

參照羅沙司他、達普司他、伐度司他、恩那司他和莫立司他的藥品說明書，這5 個藥品均為口服藥，基本情況見表1。

表1 HIF-PHI 基本情況Tab 1 Basic information of HIF-PHI

可以發現，用于CKD 患者的腎性貧血治療時，相比于其他HIF-PHI，羅沙司他每周3次給藥，更利于提高患者用藥依從性；而達普司他和恩那司他用藥劑量小，且達普司他的治療窗更寬，提示達普司他具有更好的安全性。除伐度司他外，其余藥品均根據患者是否接受透析進行給藥劑量調整，并且達普司他和莫立司他提供了ESA 治療轉換時的推薦給藥劑量。同時5 個藥品的劑量調整周期均不低于4 周，劑量調整按階梯進行，停藥后恢復使用比停藥前至少低一級的劑量恢復給藥。

1.2 對眼部疾病和腫瘤發生的作用

HIF-PHI 治療腎性貧血的藥理作用是內源性的，其具有除促進EPO 產生之外的多重作用。研究發現經HIF 調節的糖酵解酶可以誘導血管內皮生長因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）的形成，增加血管通透性[5]。VEGF 激活促生存信號通路，導致腫瘤發生發展，同時也促進視網膜和脈絡膜血管生成，引發眼部疾病[6]。

在日本的Ⅲ期臨床試驗中，眼科評估顯示羅沙司他組和ESA 組的新發或惡化的視網膜出血率相當，并且沒有觀察到具有臨床意義的視網膜厚度變化[7-8]。而Chen 等[9-10]在中國發起的兩項Ⅲ期臨床試驗中，均未報告患者眼部和腫瘤相關疾病的不良反應事件。

在幾項Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中，接受達普司他治療的CKD 患者，血管內皮生長因子（VEGF）水平與基線水平相似，沒有明顯上升[11-12]。Ⅱ期臨床試驗結果顯示只有當對健康參與者給予高劑量的達普司他（50 ～100 mg）時，血漿VEGF 水平才會升高[13]。在日本一項Ⅲ期臨床試驗中，對接受達普司他治療12 周、24 周的CKD 患者進行了全面的眼科檢查，未觀察到臨床顯著變化，在達普司他治療24 周期間也未發現任何提示血管生成增強的眼部事件以及癌癥、心肌梗死、腦卒中、死亡等不良事件[14]。

一項Ⅱ期臨床試驗結果顯示在第12 周和治療結束時，伐度司他組的VEGF 水平與基線相比，平均變化差異沒有統計學意義[15]。在日本進行的一項多中心Ⅲ期臨床試驗中，與ESA 組相比，伐度司他組視網膜疾病（13.0%vs9.9%）和視網膜出血（9.9%vs6.2%）的發生率更高，且在視網膜出血患者中未觀察到血漿VEGF 水平的顯著變化；伐度司他組惡性腫瘤（4.3%vs5.6%）的發生率略低[16]。此外，日本另一項Ⅲ期臨床試驗顯示伐度司他組受試者視網膜出血輕微，24 周時患者血漿VEGF 未升高[17]。同時多項臨床試驗顯示未觀察到伐度司他的腫瘤相關性[15，17]。

MIYABI 項目對接受莫立司他治療的透析CKD日本患者進行了評估，其中9.8%的莫立司他組患者和5.3%的ESA 組患者報告了良性、惡性和潛在性腫瘤發生；在未接受透析的患者中，兩藥腫瘤和眼部不良反應發生率相似（莫立司他分別為3.7%和19.5%；ESA 分別為4.9%和20.7%）；莫立司他組觀察到血清VEGF 升高，但其臨床影響尚不清楚[18]。

日本的Ⅲ期臨床試驗中顯示恩那司他不會引起VEGF 的變化；與ESA 組相比，恩那司他組的視網膜疾病發生率更高，視網膜出血發生率相似，未發生中重度視網膜不良反應；一項臨床試驗中恩那司他組沒有報告腫瘤相關不良反應，而另一項中恩那司他組的惡性或不明腫瘤事件的發生率與ESA 組相似[19-20]。臨床前研究顯示，高劑量的恩那司他（比治療劑量高10 倍）會誘導VEGF 生成，但可能不影響腫瘤生長[21]。

綜上，羅沙司他在臨床試驗中目前未見VEGF 相關報告；治療劑量的達普司他、伐度司他和恩那司他不會升高VEGF 水平；而治療劑量的莫立司他出現了VEGF 升高現象，但不具備臨床意義；與治療劑量不同，高劑量的達普司他和恩那司他會誘導VEGF 生成，升高VEGF 水平。同時，羅沙司他和達普司他未見明顯的眼部和腫瘤相關不良反應；伐度司他和恩那司他可能會影響眼部疾病發生和腫瘤進展；莫立司他可能導致接受透析患者的腫瘤進展，但對非透析患者的影響與ESA 相似。

1.3 對血脂的作用

CKD 患者出現血脂異常較為普遍，這與心血管事件的風險增加有關。研究證明HIF 可以影響低密度脂蛋白（LDL）和極低密度脂蛋白（VLDL）的攝取，減輕缺氧誘導的脂質積累[22]，并促進3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMGCoA）還原酶的降解，降低膽固醇合成[23]。然而，目前尚不清楚HIF-PHI 對血脂異常的療效。

在中國進行的一項針對透析CKD 患者的Ⅲ期臨床試驗中，接受27 周羅沙司他治療后，羅沙司他組血脂水平下降，總膽固醇（TC）、LDL、非高密度脂蛋白、高密度脂蛋白（HDL）和三酰甘油水平分別下降了17%、24%、19%、9%和8%[10]。另外，研究者于日本開展的一項透析CKD 患者Ⅲ期臨床試驗中，給予達普司他治療24 周后，受試者血脂水平下降，其中TC、HDL、LDL 分別下降 8.96%、9.90%和11.18%[14]。研究顯示治療劑量的伐度司他不影響血脂水平[15]。綜上所述，羅沙司他和達普司他可以降低血脂水平，而伐度司他不影響血脂水平，其他兩種藥物暫時未報告對血脂的影響。因而，在臨床中，羅沙司他和達普司他在與降血脂藥物聯合使用時，應注意調整給藥劑量，以免聯合使用時降血脂藥物過量，導致不良反應。未來羅沙司他和達普司他是否可以通過降低血脂水平而改善心腦血管疾病還有待進一步證實。

2 羅沙司他與ESA

ESA 為EPO 類似物，是近30年來治療腎性貧血的主要藥物之一。ESA 目前主要有三代：第一代是重組人紅細胞生成素（rHuEPO），為短效ESA，國內上市的以重組人紅細胞生成素α（Epoetinα）和重組人紅細胞生成素β（Epoetinβ）為代表；第二代以達依泊汀α為代表，其經糖基化修飾后，藥物半衰期延長；第三代以持續性促紅細胞生成素受體激活劑（CERA）為代表，經過聚乙二醇修飾，藥物半衰期更長[24]。

2.1 治療時機

《腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2018修訂版）》建議非透析CKD 患者在Hb ＜100 g·L－1時開始使用ESA 治療，而透析CKD 患者則需限制Hb 在90 ～100 g·L－1時接受ESA治療[25]。2021年《中國腎性貧血診治臨床實踐指南》推薦：① CKD 患者糾正絕對鐵缺乏后，在Hb ＜100 g·L－1時使用ESA；② Hb ＜90 g·L－1時，在使用鐵劑治療的情況下，可一并使用ESA 治療；③ 盡量避免透析患者在Hb ＜90 g·L－1時才開始使用ESA 治療[2]。

在國內多中心Ⅲ期臨床試驗中，接受羅沙司他治療的透析CKD 患者Hb 平均水平在（104±7）g·L－1[9]，非透析CKD 患者Hb 水平在70 ～100 g·L－1[10]。2021年《中國腎性貧血診治臨床實踐指南》推薦接受羅沙司他治療的時機為Hb ＜100 g·L－1。而在日本研究者發起的4 項接受羅沙司他治療的透析CKD 患者的Ⅲ期臨床試驗中，一項Hb 水平基線平均為110 g·L－1[8]，一項Hb 水平＜105 g·L－1[26]，兩項Hb 水平＜100 g·L－1[27]。可以看出，在亞洲人群中，羅沙司他的治療時機存在一定差異性。

兩者比較而言，ESA 類藥物誕生時間較早，臨床使用經驗豐富。而羅沙司他作為國內第一個上市的HIF-PHI，臨床應用時間相對較短，其治療時機未來仍然需要更多的真實世界數據加以佐證。

2.2 治療低反應性

在臨床實踐中，一些患者在使用較大劑量的ESA 后，腎性貧血癥狀仍然沒有改善，即考慮可能存在ESA 低反應性。ESA 低反應性是指按照體重給予適量的ESA 治療，患者一個月后Hb 水平無明顯上升；或者在ESA 穩定治療期，為達到Hb 穩定需2 次增加ESA 的劑量且增加幅度超過50%。在對Epoetinα劑量研究的CHOIR 試驗二次分析中，研究者發現提高Epoetinα的劑量不能使ESA 低反應性患者的Hb 達到目標水平，相反會增加心腦血管不良事件的風險[28]，因此不能通過進一步提高ESA 劑量來糾正ESA 低反應性。研究顯示鐵缺乏、炎癥、甲狀旁腺功能亢進和營養不良等都可能造成ESA 低反應性，目前臨床針對此類患者主要采用糾正鐵缺乏、改善炎癥和優化透析等途徑進行對癥治療[2]。

相比于ESA，尚不明確羅沙司他是否存在治療低反應性，但已有相關研究證實其可以提高ESA 低反應性患者的Hb 水平：① 我國的一項回顧性研究中，22 名ESA 低反應性腎性貧血患者使用羅沙司他，3 個月后其中17 名患者Hb ≥110 g·L－1，較基線水平顯著升高[29]；② 一項納入64 名ESA 低反應性血液透析患者的研究表明，使用羅沙司他不僅提高了Hb 水平，還顯著降低了甲狀旁腺激素水平[30]。因此，羅沙司他的出現為ESA 低反應性腎性貧血患者提供了新的治療策略。

2.3 鐵劑

缺鐵可能導致ESA 低反應性，CKD 患者通常需要補充鐵儲備來最大限度地提高ESA 的療效[31]。在一項透析CKD 患者的回顧性研究中，納入的38 891 名ESA 低反應性患者缺鐵率高達26.5%，而正常反應者為10.9%[32]。對于CKD 患者，給予鐵劑治療，還可有效延緩ESA 起始治療時間，減少ESA 用量[33]。

而羅沙司他不僅可以提高CKD 患者的Hb 水平，同時能更好地增強口服鐵的吸收，提高血清鐵的利用率，促進鐵轉運，調節鐵代謝[34]。一項meta 分析研究顯示，與rHuEPO 或安慰劑組相比，HIF-PHI 顯著降低鐵蛋白水平和轉鐵蛋白飽和度（TSAT）；接受HIF-PHI 治療的患者其總鐵結合力（TIBC）顯著高于rHuEPO 或安慰劑組[35]。Zhang等[36]研究顯示在非透析CKD 患者中，與安慰劑組相比，羅沙司他組的血清鐵蛋白水平和血清鐵調素水平顯著降低，而透析患者中羅沙司他組和ESA組血清鐵蛋白水平無顯著差異；在透析和非透析CKD 患者中，羅沙司他組的TSAT%差值顯著低于安慰劑/ESA 組，TIBC 顯著高于安慰劑/ESA 組。

因此，在羅沙司他和鐵劑聯合治療時，羅沙司他可以促進鐵的利用，減輕缺鐵性貧血，同時也能避免使用高劑量的鐵劑導致不良反應發生率和病死率增加；單獨使用羅沙司他時，需要監測鐵代謝情況，必要時補充鐵劑。而ESA 治療腎性貧血前應盡量糾正鐵缺乏，與鐵劑聯合使用，鐵劑可以增強ESA 療效，改善ESA 低反應性，減少由于高劑量ESA 導致的不良反應事件發生。

2.4 不良反應

ESA 治療腎性貧血的本質是補充EPO，激活促紅細胞生成素受體，因此為了達到更高的Hb 水平，往往使用高劑量的ESA，從而增加不良反應發生率。研究者發現心腦血管風險的增加與所使用的Epoetinα劑量有關，而并非是Hb 水平[28]。此外，使用ESA 治療的患者，高血壓發生率上升，其可能原因是ESA 增加兒茶酚胺和血管緊張素Ⅱ的反應性，影響血管舒張功能，從而引起高血壓[37]。一項回顧性研究顯示隨著ESA 劑量增加，血液透析患者死亡風險顯著升高[38]。ENHANCE 試驗和BEST 證明使用高劑量的ESA 提高Hb 水平時，會加快腫瘤進展[39-40]。因此對于有特定危險因素（腫瘤、腦卒中或無癥狀的缺血性心臟病）的患者，如果使用ESA 治療，應降低預期Hb 調整水平[41]。

一項Ⅱ期臨床試驗結果顯示：在非透析CKD患者中，與接受Epoetinα治療19 周受試者相比，接受羅沙司他治療的患者在包括需要住院的心力衰竭和不穩定型心絞痛、血栓栓塞、心肌梗死、腦卒中及死亡在內的不良反應發生率更低[42]。中國的一項Ⅲ期臨床試驗結果提示羅沙司他組與安慰劑組相比，常見的不良反應為高鉀血癥和代謝性酸中毒[10]，另一項研究提示羅沙司他組和Epoetinα組相似，其最常見的不良反應為上呼吸道感染（18.1%vs11.0%），最常報告的嚴重不良事件是血管通路并發癥（2.9%vs3.0%）。在歐洲、美洲和亞洲的19 個國家進行的一項和日本進行的兩項Ⅲ期臨床試驗均報告羅沙司他組的安全性和ESA 組相似[8，43-44]。另外在動物實驗中，研究結果顯示羅沙司他未促進VEGF 敏感的NeuYD 小鼠腫瘤的發生、進展或轉移[45]，體外致癌性實驗結果提示羅沙司他沒有致癌潛力[46]。

由此可見，羅沙司他與ESA 導致的不良反應類型相似，主要涉及到上呼吸道感染、心腦血管不良事件和死亡風險上升等，而不良反應發生率也與ESA 相似甚至更低。但是，使用ESA 導致腫瘤風險升高，而體外實驗顯示羅沙司他不影響腫瘤進展，且臨床試驗尚未報告羅沙司他與腫瘤進展的相關性證據，以上提示羅沙司他對存在腫瘤風險的腎性貧血患者有更好的安全性。而羅沙司他在血壓穩定性、心血管不良事件以及死亡風險等方面的安全性是否更好，還需要更多的臨床試驗證據證實。

3 小結

通過羅沙司他與同類HIF-PHI 的比較可以發現，在腎性貧血治療中不同HIF-PHI 對患者VEGF 水平以及眼部疾病和腫瘤發展的影響不同。因此在臨床診治中，需針對患者情況進行個體化用藥。但由于目前缺乏更高級別的循證醫學證據，尚無法完全確定HIF-PHI 與VEGF 水平、眼部疾病和腫瘤進展的關系。此外，羅沙司他可以內源性地將EPO 水平提高到生理范圍內或附近，同時增加Hb 水平并改善鐵穩態。因此與ESA 替代療法不同，羅沙司他在治療過程中不需要大劑量使用，從而避免藥物過量引起不良反應的發生。其次，研究顯示羅沙司他與ESA 常見不良反應類別相似，但ESA 會升高腫瘤發生發展風險，因而羅沙司他可能更適合有腫瘤風險的腎性貧血患者。

目前，在我國上市的HIF-PHI 類藥物只有羅沙司他，因其臨床應用時間較短，有效性和安全性評價還不夠完善；給藥時機、不良反應和藥物相互作用等還需要更多的研究和臨床實踐來補充和明確。因此，本綜述將羅沙司他與同類HIFPHI 及ESA 進行分析比較，以期為促進臨床上羅沙司他的合理用藥和未來其他HIF-PHI 類藥物的使用提供一定的參考。