社區醫院中成藥不適宜聯用目錄清單的建立及用藥調研

王宇光，盧云濤，孔令偉*，金銳（.北京交通大學社區衛生服務中心，北京 00044；2.中國中醫科學院西苑醫院，北京 0009）

作為中醫藥治療的重要組成部分，中成藥在基層醫療使用情況復雜，臨床合理使用面臨很大挑戰。一方面，中成藥品種數日益增多，其在基層醫療機構的臨床使用量也越來越大，其中聯合用藥又占有很大比重。據初步統計，基層醫療機構的中成藥處方占全部處方的50%以上，其中又有70%以上的處方涉及聯合用藥[1]。另一方面，中成藥聯合使用的合理性評價方法存在較大欠缺，對于聯用藥物是否屬于重復用藥、是否存在藥性沖突等問題，始終沒有客觀化、標準化的評價方法，而主要是依據個人經驗的主觀判定。所以，基層醫療機構亟需一個科學、簡要的中成藥不適宜聯用目錄，為臨床醫師處方用藥、藥師處方點評和醫保控費提供參考。

從臨床實際看，中成藥聯合用藥時容易出現不合理用藥問題，其中尤以重復用藥、寒熱沖突、藥勢沖突等最為常見[2-3]。例如，治療咳嗽的通宣理肺丸與羚羊清肺丸的聯用屬于寒熱沖突（一熱一寒），強力枇杷露與蘇黃止咳膠囊的聯用屬于藥勢沖突（一斂一宣），感冒清熱顆粒與杞菊地黃丸的聯用也屬于藥勢沖突（一解表一滋補）等。這些不合理聯用會影響臨床治療的有效性和安全性，應作為處方點評和審核的重點。

同時，中成藥不同于中藥飲片處方，由于組方配伍固定且可查，故其功效特征和適應證也基本固定；同時，中成藥說明書也是經過國家藥品監督管理局批準的法律文書，用法用量和配伍禁忌方面也有據可查[4]。根據這些文本語義信息，再加上對組方藥味的相似度、君臣佐使的分析，便可形成對于中成藥聯用后合理性的客觀評價。本研究旨在前期專家共識基礎上，構建中成藥不適宜用藥的科學評價體系，并基于我院藥品目錄，形成我院中成藥不適宜用藥目錄清單。

1 構建我院中成藥不適宜聯用目錄

2018年，北京市衛健委社區處方點評工作組主持編寫了《北京市基層醫療機構中成藥處方點評共識報告（2018 版）》[2]（以下簡稱《共識報告》），規定了基層醫療機構的中成藥處方合理性審查工作的基本流程和規范，也界定了中成藥適應證不適宜、遴選藥品不適宜、用法用量不適宜、聯合用藥不適宜等多種不合理用藥的評價標準，為社區開展中成藥合理用藥工作提供了參考。

我院目前共有中成藥125 種（含2 種中西藥復方制劑和1 種按西藥管理的中藥提取物制劑），根據《共識報告》的推薦建議，將這125 種中成藥兩兩配伍后形成的重復用藥組合、寒熱沖突組合、解表與滋補不當聯用組合和違反“十八反、十九畏”的配伍禁忌組合，逐一尋找和識別出來。

1.1 重復用藥識別

《共識報告》第23 條陳述規定：“治療目的相同、位于醫保目錄同一功效亞類，尤其是含有相同君藥、或含有至少3 種相同中藥成分（以炮制品計）、或含有的相同中藥成分（以炮制品計）數量占比超過30%的兩個中成藥足量聯用時，應當視為重復用藥；內服聯合外用時、先后交替使用或減量（與說明書標準量相比減少30%以上）聯用時、急危重癥搶救用藥時，可不視為重復用藥”[2]。該條共識的認可度為高，推薦度為高。考慮到實際操作難易度，筆者將其進行簡化，采取重復藥味占比超過30%＋功效重復的雙因素判別方法[2-3]，共識別得到51 組重復用藥的聯用組合，包括柏子養心丸＋心神寧片（重復藥味占比66.7%/30.8%，功效均含有養血和安神）、補中益氣丸＋八珍益母丸（重復藥味占比50.0%/44.4%，功效均含有益氣）、牛黃降壓丸＋安腦片（重復藥味占比50.0%/46.7%，功效均含有清熱、祛痰和安神）、穩心顆粒＋血塞通膠囊（成分全包含，功效均含有活血化瘀）、速效救心丸和復方丹參滴丸（重復藥味占比50.0%/33.3%，功效均含有行氣和活血化瘀）、維C 銀翹片＋連花清瘟顆粒（重復藥味占比30.8%/30.8%，功效均含有解表和清熱解毒）、加味逍遙丸＋八珍益母丸（重復藥味占比55.6%/55.6%，功效均含有健脾益氣和養血）等，將這些中成藥的足量聯用認定為重復用藥。

同時，不同重復用藥組合的嚴重程度不同，應根據藥品聯用的不良反應風險、功效互補程度和醫師執業類別等情況，給予分類管理。例如，柏子養心丸與人參健脾丸雖符合界定為重復用藥的條件，但由于重復藥味非毒烈性飲片，且兩個中成藥的主要適應證不同，若中醫科經準確辨證后用于氣虛失眠合并腹瀉的患者，則可不視為重復用藥，但也建議酌情減量。

1.2 寒熱沖突識別

《共識報告》第26 條陳述規定：“治療同一疾病（中醫或西醫概念）的寒性中成藥與熱性中成藥不宜聯合使用，明確診斷為寒熱錯雜證的處方除外”[2]。根據要求，通過中成藥說明書功能主治、藥味組成和注意事項的信息，共識別得到藥性純粹的熱性中成藥6 個（通宣理肺丸、艾附暖宮丸、良附丸、附子理中丸、復方小活絡丸、藿香正氣水），藥性純粹的寒性中成藥17 個（牛黃上清膠囊、連花清瘟膠囊、復方青黛膠囊、藍芩口服液、康婦炎膠囊、牛黃清胃丸、地榆槐角丸、龍膽瀉肝丸、霍膽丸、連翹敗毒丸、羚羊清肺丸、小兒咽扁顆粒、復方金錢草顆粒、小兒感冒寧合劑、金蓮花膠囊、清開靈片、消銀顆粒），這兩類中成藥之間的任意組合均為寒熱沖突，共計102 種組合。

1.3 解表與滋補不當聯用的識別

《共識報告》第22 條陳述規定：“無論是否發熱，感冒期間均不宜服用滋補類中成藥，包括但不限于以熟地黃、阿膠、制何首烏、女貞子、淫羊藿為君臣藥，同時在藥品說明書上標示“感冒期間不宜服用”或等價概念的滋補類中成藥。可用于氣虛、表虛外感的平補固表類中藥（包括但不限于黨參、甘草、桂枝）不在此列”[2]。根據要求，共識別得到滋補性和溫補性中成藥13 個（同仁烏雞白鳳丸、坤寶丸、六味地黃丸、八珍益母丸、仙靈骨葆膠囊、石斛夜光丸、人參歸脾丸、八珍益母膠囊、杞菊地黃丸、金匱腎氣丸、補中益氣丸、知柏地黃丸、附子理中丸），解表藥20個（通宣理肺丸、感冒清熱顆粒、藿香正氣水、霍膽丸、小兒肺熱咳喘口服液、強力枇杷露、芎菊上清丸、小兒咽扁顆粒、連花清瘟膠囊、小兒感冒寧合劑、黃氏響聲丸、防風通圣丸、連翹敗毒丸、復方鮮竹瀝液、金蓮花膠囊、清開靈片、消咳喘片、蘇黃止咳膠囊、維C 銀翹片、羚羊清肺丸），這兩類中成藥之間的任意組合均為解表與滋補不當聯用，共計260 種組合。

1.4 十八反、十九畏配伍禁忌組合的識別

《共識報告》第27 條陳述規定：“由于存在爭議，十八反、十九畏可暫不作為中成藥配伍禁忌的點評內容，但應當向臨床醫師提示；同時，含有其中毒性中藥的中成藥仍需按照含毒性飲片中成藥嚴格管理”[2]。根據要求，共識別到含有川烏、草烏或附子的中成藥4 個（附子理中丸、金匱腎氣丸、復方小活絡丸和尪痹顆粒），含有半夏或貝母的中成藥5 個（藿香正氣水、黃氏響聲丸、柏子養心丸、復方鮮竹瀝液和香砂六君丸），這兩類藥物的聯合使用違反了“十八反、十九畏”配伍禁忌，共計20 組。我院藥品目錄中沒有含有海藻、京大戟、甘遂、芫花和藜蘆成分的中成藥，故不存在其他的十八反、十九畏配伍情況。

1.5 不適宜聯用目錄清單的制作與使用

確定了基于我院目錄的中成藥重復用藥、寒熱沖突、解表與滋補的不當聯用和十八反、十九畏配伍禁忌的藥品聯用組合之后，將所有信息制作成一張不適宜聯用目錄表單，經院辦同意后，打印放置在臨床醫師的診室，以供臨床醫師開具處方時參考。

2 真實社區用藥患者的用藥調研

確定不適宜聯用目錄清單之后，積極與信息部門協調，在藥師發藥或醫師處方信息系統中，搜索在一定時間段內開具了這些不適宜聯用藥品組合的患者，記錄其姓名、年齡、性別、處方日期、處方藥品名稱等信息，明確患者是否為家醫簽約患者，尋找聯系方式，開展隨訪調研工作。

自2020年起，在醫院倫理委員會審查備案之后，課題組分階段進行了兩次真實用藥患者的隨訪調研。目標人群為治療方案中包含表1 中任意重復用藥組合的患者。第一次調研是在2021年3月，對在2020年10月1日至12月31日的9276張處方進行系統分析，篩選出發生頻次大于5 例的重復用藥組合2 種，包括強力枇杷露與復方甘草片的聯用處方16 例（男8 例，女8 例，年齡19 ～78 歲），維C 銀翹片與連花清瘟膠囊的聯用處方14 例（男11 例，女3 例，年齡19 ～64 歲）。第二次調研是在2022年7月，對在2022年1月1日至6月30日的18 179 張處方進行系統分析，篩選出發生頻次大于5 例的重復用藥組合2 種，包括加味逍遙丸和八珍益母丸的聯用處方20 例（男0 例，女20 例，年齡20 ～59 歲），加味逍遙丸和人參歸脾丸的聯用處方13 例（男1 例，女12 例，年齡25 ～81 歲）。

在系統中檢索患者的聯系方式，對留有聯系方式的患者，采用短信形式發出調研，希望患者通過短信回復數字的形式簡要告知服藥效果：1為安全有效，2 為有效但有輕微副作用，3 為效果不佳。在24 h 內收集有效問卷，計算回收率。問卷發出和返回的數量，以及患者回復的情況見表1。由此可知，兩次問卷的整體回收率為52.4%。在不同重復用藥組合的回收問卷中，均有患者認為此類治療方案“有效但有輕微副作用”或“效果不佳”，占25%～40%。其中，第一次調研的感冒類中成藥聯用，療程不超過7 d，選擇“有效但有輕微副作用”或“效果不佳”的患者占40%。第二次調研的補益類中成藥聯用，療程均在20 d 以上，選擇“有效但有輕微副作用”或“效果不佳”的患者占25%。

表1 兩次患者隨訪和問卷調研的結果Tab 1 Patient follow-up and questionnaire surveys

依據此結果，完善中成藥不合理聯用目錄。在重復用藥組合強力枇杷露＋復方甘草片、維C銀翹片＋連花清瘟膠囊、加味逍遙丸＋八珍益母丸、人參歸脾丸＋加味逍遙丸的備注區域增加提示性語言為：“部分患者服用后效果不佳或出現輕微副作用”，提示臨床醫師應關注上述藥品聯用的必要性。

3 討論

中成藥是在中醫藥理論指導下，有著明確適應證和功效特點的成方制劑，在社區醫療機構應用廣泛。目前，很多社區醫療機構的中成藥品種占比、金額占比都超過了半數，臨床應用廣泛，不合理用藥高發，是社區藥學工作的重點。對于中成藥的合理使用，長期以來缺少技術標準，給基層藥師的工作帶來很大困惑。2018年版的專家共識發表后，為社區藥師的藥學工作提供了指導性文件，促進社區藥師開展中成藥用藥合理性評價和干預工作。

同時，對于藥師評價干預的不合理處方，是否真的存在療效不佳，或藥害風險增加的情況，長期以來也缺少數據支持。所以，開展不合理處方用藥患者的隨訪調研，收集用藥后的有效性和安全性信息，積累某些特定不合理處方類型的真實世界循證數據，對于中成藥處方審核與點評的深入發展具有重要意義。但是，也需要看到，不合理用藥的潛在風險是很復雜的，有些風險很快就能表現出來，而另一些風險并不一定能夠通過短期的隨訪發現，而不同患者的基礎疾病和合并用藥的不同也會對隨訪結果產生干擾。所以，怎樣開展不合理用藥潛在風險的真實世界研究，怎樣將這種研究的結果用于指導處方審核和點評，將是未來一段時間的工作重點。

本研究開展的初步隨訪調研，在一定程度上佐證了中成藥重復用藥存在的潛在風險，體現了藥學點評工作的價值。但是，由于目前我院已經實施了嚴格的處方審核與點評，包括重復用藥在內的不合理處方數已經大幅降低，故篩選得到的樣本量有限。未來可繼續聯合區域內的其他醫療機構，開展大樣本的、同質化的患者隨訪研究，提高研究證據的可信度。