中藥配方顆粒研發生產中若干關鍵問題研究進展

王龍，高鑫，閆信豪，蔡通祥，張坤，李元祥，李文龍*（.天津中醫藥大學 中藥制藥工程學院，天津 067；2.組分中藥國家重點實驗室，天津 067；.四川浦華中藥科技有限公司，成都 60； .懷化學院化學與材料學院，湖南 懷化 8008）

中藥是我國的傳統藥物，在我國傳承延續了上千年，新型冠狀病毒肺炎疫情暴發以來，我國主張“堅持中西醫并重、中西藥并用”，取得了良好的效果，凸顯出中醫藥防治疫情的優勢[1]。傳統中藥飲片的服用方式為水煎煮，然而傳統湯劑質量標準尚不完善、煎煮服用不方便且費時費力，難以滿足現代人的快節奏生活，中藥配方顆粒的出現很好地解決了這個問題。中藥配方顆粒是在中醫藥理論指導下，采用現代提取、濃縮、分離等工藝將傳統中藥飲片制成的提取物與適當的輔料或藥材細粉制成的供中醫臨床調劑使用的粉狀或顆粒狀產品[2]。因其用水沖服即可，大大節省了時間，相比傳統湯劑，提高了患者依從性。

中藥顆粒劑型最早可追溯到20世紀40年代的日本，以復方顆粒為主，單味藥材顆粒主要配合復方顆粒使用[3]。在20世紀80年代，張志偉提出湯劑劑型改革設想：常用中藥規范炮制后，分別以水煎煮，經高速離心分離除雜，低溫濃縮，冷凍干燥制成規定量的干顆粒；在使用時，按照處方配伍，取各單味顆粒混合使用[4]。盡管中藥配方顆粒已經使用了幾十年，但是，關于配方顆粒的爭議聲不斷，其仍存在口感不佳、在水中的溶解度較低、是否與傳統復方湯劑等效以及質量如何控制等問題，還需要對中藥配方顆粒進一步深入研究。

1 相關法律法規

中藥配方顆粒的發展需要得到法律的支持，配方顆粒已經在中國臺灣、日本以及韓國廣泛使用，并且早已經有了相對完善的法律支持[5-7]。國內從1987年開始研制顆粒，2001年國家藥品監督管理局發布《中藥配方顆粒管理暫行規定》正式命名“中藥配方顆粒”，并被納入中藥飲片管理，實行批準文號管理[8]。為完善顆粒劑的安全生產與使用管理，從1993年至今，國家也陸續出臺了許多政策，其中，2015年發布的《中藥配方顆粒管理辦法（征求意見稿）》第一次明確規范了中藥配方顆粒的生產要求，但是關于中藥配方顆粒的相關法律規定還不是特別完善，比如對私自經營售賣中藥配方顆粒的藥店的規范化管理以及對藥廠生產配方顆粒無統一的工藝路線規定等，這些都需要完整的法律法規來保證中藥配方顆粒的質量。直至2021年，國家藥品監督管理局發布《關于結束中藥配方顆粒試點工作公告》[9]，至此，中藥配方顆粒完成了從研發生產到臨床應用，經歷了20年的試點工作后，從國家層面制定出臺技術要求，作為中藥配方顆粒的技術指導，以規范其生產，引導產業健康發展，更好地滿足中醫臨床要求。其發展歷程見圖1。

圖1 中藥配方顆粒政策發展歷程Fig 1 Development history of policy of TCM formula granule

2 口感問題

2.1 中藥產生苦澀口感的原因

口感是口服制劑重要的考察因素之一[10]。大多數中藥最顯著的特點之一就是氣味奇特，且具有苦澀味，雖然被制成顆粒狀，但是由于導致中藥的苦澀口感的物質基礎較為復雜，仍存在難以接受的特殊氣味和苦澀口感，進而影響患者的用藥依從性[11]?？辔兜奈独俦绕渌队X的味蕾分布更密集，與此同時，苦味受體的種類也更為豐富，目前已經發現25 種，且單一物質也可能會激活多種苦味受體[12]。澀味通常被認為是明礬或多酚類物質引起口腔上皮細胞起皺、收縮的感覺，并非味覺[13]。目前其作用機制尚不明確，多認為是多酚類物質與唾液蛋白相互作用導致口腔潤滑性降低，引起口腔摩擦力增加，進而刺激感受器，產生并感知澀味[14]。

2.2 口感評價技術

常用的評價口感方式為人體感官評價，其通過志愿者口嘗由低到高含量的藥物溶液，再對藥物不同口感進行評分[15-16]。感官評價法優點在于對藥物口感感知最真實直接，研究人員也可以更清楚地對受試人員感受進行總結。但是這種方式存在一定局限性：測試過程費時；一些有毒性及有刺激性氣味的藥物不適合志愿者親身嘗試；感官評價存在帶有主觀因素的缺點，受志愿者個體差異、身體情況等原因影響，不僅會導致偏差，也不能代表多數人的感受[17]。

化學評價主要是測定藥物中特征性化學成分的濃度?；瘜W評價彌補了感官評價的一些缺陷，但其檢測的成分比較單一，同時不同物質對藥物口感貢獻度不同，因此不能模擬真正的口腔環境中多種成分和味覺感受器之間的相互作用。電子舌是一種新型人工智能感官評價技術，由味覺傳感器、信號處理系統和模式識別系統三部分組成[18]。目前已經廣泛用于中藥口感評價[19-20]，但其往往要求樣品濃度稀釋數倍才能夠測定，此外，模式識別比較單一，導致其結果可比性較差。

為了更精準地進行評價，國內外有人開發了生物評價法[21-22]，根據小動物的反應以及感官評價或者化學評價相結合的手段對口感進行評價，可以更加全面、系統準確地反映藥物在口腔內的真實口感。

2.3 矯味與掩味技術

成年人或許可以接受藥物的一些苦澀味，但是對于未成年人特別是兒童而言，可能就會引起嘔吐反應導致拒絕的行為，從而降低用藥依從性[23]。配方顆粒可通過在生產過程中加入某些輔料從而減輕或者消除部分難以接受的味道，例如添加矯味劑[24-26]、包合技術[27-28]、微囊或微球化[29-31]等。

添加矯味劑是最簡單、方便的矯味方法[32]。在矯味劑中使用最廣泛的為甜味劑，其原理是通過增加甜味以混淆味覺傳感器[33]。吳飛等[34]以康兒靈顆粒為研究對象，加入阿斯巴甜增加了顆粒的甜味而減少苦味，且不影響其質量檢查，其工藝簡單，但有一定的局限，例如阿斯巴甜穩定性較差，可降解為苯丙氨酸，所以苯丙酮尿癥患者禁用[35]；含蔗糖的配方顆粒也不利于糖尿病患者的順應性[36]。

包合技術是通過范德華力將客體藥物分子全部或部分包入具有空腔結構的主體分子中，避免藥物分子直接與味蕾接觸，從而達到掩味效果[37]。趙立平等[38]研究發現矯味劑和甜味劑對鹽酸西替利嗪的掩味效果不是很好，于是用β-環糊精進行包合，結果發現掩味效果良好，并且包合率達到了85.1%。錦燈籠具有清熱、利咽、化痰、利尿的功效，其味酸、苦，殷莉梅等[39]采用β-環糊精包合錦燈籠提取物，使用研磨法添加適量輔料制備成固體分散體，經感官評價，顯示包含物可明顯降低苦味。

微球化是遮蔽中藥苦澀味的技術之一。微球化是將中藥配方顆粒溶解或分散在天然或合成高分子材料制成的微球中，從而減少藥物與味蕾的接觸[40]。王優杰等[41]認為用環糊精進行包合需要使用大量的輔料，以復方雙黃連為模型藥物，采用噴霧干燥法，加入少量的輔料，制備微球，達到掩味目的。仇敏等[42]考察了不同組成原理的中藥湯劑伴侶對5 種不良味感突出的中藥湯劑的抑制苦味的適宜性，不同輔料的掩味特點不同，多種輔料相結合，科學調配可以實現“一方一策，精準掩味”的效果。與矯味劑和包合技術比較，制微球技術可以避免加入過量的甜味劑，且不易造成輔料的浪費，是目前看來比較合適的改善口感的方法，但由于中藥成分的復雜性，筆者認為未來可以使用多種方式結合的手段來掩蓋中藥的苦澀味。

3 溶解性問題

3.1 溶解性的測量方法

溶解性主要是觀察藥物在溶劑中的溶解度，常見的測量溶解度的方法有平衡法和動力學法，兩種方法都是將待測物放入溶劑中使之溶解，從不飽和狀態到飽和狀態，不同點是，平衡法檢測的是飽和溶液的上層清液，而動力學法檢測的則是沉淀物的出現。胡程耀等[43]對這兩種方法進行了評價，指出了平衡法存在耗時長，樣品消耗多以及勞動強度大等不足，而動力學法所需樣品量少，檢測速度快，更適合新藥的檢測。

3.2 提高溶解度的方法

對于顆粒劑來說，增加其在水中溶解度的方法主要有：通過物理手段減小顆粒的粒徑、通過化學手段形成包合物增強難溶性顆粒的親水性、形成固體分散體提高溶解度。

一般來說，對于難溶性藥物，減小顆粒的粒徑，使比表面積增大，能有效促進溶解。章臣桂等[44]通過比較超微粉碎與普通粉碎技術制備參附強心丸，然后對其溶出度進行檢查，證明用超微粉碎技術制出來的參附強心丸的粒徑更小，溶出度更高。環糊精的分子結構具有內疏水、外親水的特點，因此能夠很好地包合藥物，又能溶于水。李小平[45]制備甲氧芐啶時加入環糊精進行包合發現其溶解度達到了5.26 mg·mL－1。姚陪陪等[46]使用2-SBE-β-CD 包合光甘草定，發現在水中溶解度可達到83 mg·mL－1，其包合物在胃液、腸液中的溶出率顯著高于光甘草定及其物理混合物，且包合物對HepG2 細胞的抗增殖活性顯著提高。固體分散體是利用某種方法將難溶性藥物高度分散在固體分散材料中形成的一種固體分散物。根據Nernst-Noyes-Whitney 方程，溶出速率隨著分散度的增加而提高，聚乙二醇具有良好的水溶性，且熔點低，毒性小，化學性質穩定，能與多種藥物配伍[47]。蔣沅岐等[48]將雙氫青蒿素制備成固體分散體后，體外溶解度增加了30 倍，在純水中30 min 溶出度高達94.51%，且體內動力學研究表明其生物利用度提高了2.94 倍，固體分散體明顯促進了藥物的體內吸收。

4 中藥配方顆粒與傳統飲片是否等效

相比傳統湯劑，在療效相似的情況下，配方顆粒中有效成分的含量及種類更為明確，且服用方便，但同時也有人提出了質疑，認為傳統湯劑煎煮過程中，藥材中各成分之間會發生相互作用而增強藥效，若將傳統湯劑制成顆粒，這種藥材間的相互作用無法形成，達不到某種效果[49]。為了證明中藥配方顆粒的藥效，靳鳳云等[50]采用HPLC 法測定華蓋散傳統湯劑與顆粒湯劑中指標成分的含量，發現配方顆粒中指標成分的含量比傳統湯劑的高很多。王杰等[51]將六味地黃的傳統湯劑與顆粒劑中指標成分進行比較，通過HPLC 法對6 個指標成分（毛蕊花糖苷、尿素囊、丹皮酚、馬錢苷、茯苓酸、23-乙酰澤瀉醇B）進行定量分析，結果發現，毛蕊花糖苷和尿素囊的含量：配方顆粒≈傳統飲片；馬錢苷、茯苓酸和23-乙酰澤瀉醇的含量：配方顆粒＞傳統飲片；丹皮酚的含量：傳統湯劑＞配方顆粒。由此可知，由于不同成分的化學性質不同，提取率不同，同時在煎煮過程中其中某些化學物質可能會發生促進增溶等情況。因此，針對含有揮發性等不穩定物質的配方顆粒，應進行工藝參數優化，以達到最優效果。

為解決配方顆粒中指標成分含量與傳統湯劑等效的問題，出現了一種改良劑型——復方顆粒，即將配好的藥材合煎之后制成顆粒。宋曉寧等[52]采用HPCE 內標法測定戊己丸的傳統湯劑、配方顆粒湯劑、復方顆粒湯劑的有效成分含量并進行比較，發現傳統湯劑和復方顆粒湯劑的有效成分含量一致，與配方顆粒湯劑的差別較大，證明了復方顆粒可用于臨床治療的合理性。同時，楊玉琴等[53]對四逆湯三種劑型（傳統湯劑、配方顆粒、復方顆粒）中生物堿含量進行研究，得到的結果是生物堿含量大小為復方顆粒＝傳統湯劑＜配方顆粒。鄧軼淵等[54]總結了復方合煎液與單味中藥煎煮后合并的差異性，認為藥材合煎時有些成分之間發生反應，可能會產生增溶現象，也可能會發生阻溶的情況。雖然復方顆粒的有效成分與傳統湯劑接近，但是中藥治病講究配伍，目前看來并不便于醫師對癥下藥，這個問題仍需得到進一步探究。筆者認為，復方合煎與分煎時化學成分存在差異，會導致其藥效以及臨床效果上存在差異，因此需要進行有針對性的理論和實驗研究，以提供研究數據，增強可信度。

5 配方顆粒質量標準與控制問題

5.1 質量標準問題

目前，國家已出臺了200 個中藥配方顆粒標準，有力地促進了其生產質量及行業的穩定發展，但較多的品種標準仍需完善，雖然各省積極制定地方標準，但仍受執行范圍的影響。其次，《關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告》中規定[9]，對于中藥配方顆粒國家標準沒有規定的，允許省級藥品監督管理部門根據《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》自行制定標準，待國家藥品標準發布后，即行廢止相應省級標準。截止2022年5月，各省共發布4507 個中藥配方顆粒標準，涉及400 多個品種，導致在沒有統一的國家標準前，各省可能投入大量時間、資金制定重復的中藥配方顆粒質量標準，造成資源浪費。

5.1.1 質量標準專屬性問題 炮制作為中醫藥的特色，相同藥材因其不同炮制過程具有不同的功效[55]，不同的炮制品可通過外觀性狀，氣味等鑒別，但其經過煎煮、濃縮、分離、干燥、制粒等工藝，外觀形態發生了改變，所以其質量專屬性考察尤為重要[56]。以國家標準中苦杏仁及其炮制品為例，其質量標準中僅區別于特征圖譜的檢查，其特征峰與對照藥材特征峰相似度極高，因此無法通過標準中對藥材及其不同炮制品進行準確鑒別。徐玉玲等[57]提出增加原藥材“炮制痕跡”的概念，以實現對不同炮制品的專屬性鑒別。

5.1.2 標準湯劑標準統計學問題 中藥飲片標準湯劑是以中醫理論為指導、臨床應用為基礎，經現代提取技術，標準化工藝制備的單味中藥飲片水煎液，用于保障用藥準確性和劑量的一致性[58]。在中藥配方顆粒研發過程中，標準湯劑作為標準參照，通過考察出膏率、指標成分含量測定及轉移率、指紋或特征圖譜一致性等指標，對原料藥材、中間體及成品制備過程中量值傳遞和物料平衡進行全面研究。例如，采用HPLC 或GC 法，比較各批次標準湯劑指紋圖譜的相似度，確定終產品指紋圖譜相似度的可接受范圍；或比較主要成分峰的個數，規定其相對保留時間及峰的比例。用相似度評價軟件生成標準湯劑對照指紋或特征圖譜，并標注其樣品濃度。

《中藥配方顆粒質量控制及標準制定要求》對標準湯劑提出了研究要求，建議使用不少于15批主產區或道地產區的飲片，在水提、分離、濃縮后應確定其出膏率、指標成分含量和指標成分轉移率的允許范圍或含量限度，如±3SD 或±30%，但其中范圍標準是否有統計學意義并不清楚，同時對于其要求15 批樣品是否足夠也尚不明確。Gu 等[59]統計了近年來中藥標準湯劑研究數據，提出當前標準范圍前提是轉移率或出膏率應服從正態分布，例如，轉移率反映了標準湯劑制備過程中指標成分的轉移，其值通常在0 ～100%。然而，在煎煮過程中經常會發生化學反應，導致指標成分的降解或合成，難以判斷是否服從正態分布；基于此，作者提出了將數據平方根反正弦變換后可以使數據接近正態分布，在此基礎上，計算±3SD 或±30%并設定此為標準范圍更為合理。平方根反正弦變換公式如下：

式（1）中，X表示轉換前出膏率或轉移率，表示轉換后出膏率或轉移率。

表1 為茵陳標準湯劑三種指標成分轉移率及出膏率平方根反正弦變換后計算的標準范圍結果。

表1 茵陳標準湯劑平方根反正弦變換前后指標成分轉移率及出膏率標準范圍(%)[60]Tab 1 Range of transfer rate of index components and dry matter yield rate before and after the square root arcsine transformation of Artemisiae Scopariae Herba standard decoction (%) [60]

5.2 質量控制

5.2.1 中藥配方顆?；旌暇鶆蚨?混合過程是配方顆粒制備的關鍵環節之一。但目前混合工藝缺乏質量檢測與控制技術，混合時間仍依賴于人工經驗，原藥材質量差異、工藝波動等因素對混合狀態的影響，往往會導致配方顆粒批內質量一致性差[61-62]。近紅外（near infrared，NIR）光譜技術因其快速無損、綠色等特點，已成功應用于制藥領域。吳思俊等[63]采用NIR 光譜技術對不同粒徑的清咽片原輔料混合過程進行監測，考察了不同粒徑物料對混合過程終點的影響，并基于移動塊標準偏差算法和偏最小二乘回歸算法對其混合終點實現精準判斷。楊嬋等[64]采用NIR 光譜技術結合移動窗F 檢驗算法，以烏梅提取物粉末-糊精為參照對象，通過6 個取樣點綜合分析，實現了對混合過程的在線監測。

NIR 光譜技術在藥物混合過程中仍存在一些問題[65]：中藥粉末相較于化學藥品吸濕性和黏性更強，所以混合過程中更容易出現結塊等現象，進而導致在線監測過程異常。同時，通過建立定量模型來預測混合均勻度時，需要大量樣品進行建模，對于不同樣品又需要建立不同模型，在有新樣品超出范圍時，又需進行模型更新。

5.2.2 中藥配方顆粒溶化性 中藥配方顆粒的溶化性不僅關系有效成分的溶出和臨床藥效，也反應了生產企業的制藥工藝水平?！吨袊幍洹?020年版四部檢查顆粒劑溶化性的方法為：取供試品10 g（中藥單劑量包裝取1 袋），加熱水200 mL，攪拌5 min，立即觀察，可溶顆粒應全部溶化或輕微渾濁[66]。但實際檢驗中主要靠檢測人員視覺判斷，必然存在一定的主觀性，若為深色溶液，目視法則更難判斷。于佳琦等[67]采用在線濁度傳感技術，對105 批市售中藥顆粒溶化過程中的溶液渾濁程度進行量化，并建立分級評價標準，為配方顆粒溶化程度提供了可量化的數據。在此基礎上，于佳琦等[68]還提出了兩種在線傳感器聯用，在區分溶液渾濁度的同時又可以實時分析溶液中粒徑的變化，使顆粒溶化過程直觀化。

5.2.3 中藥配方顆粒一致性評價 中藥配方顆粒質量一致是其安全性和有效性的前提，相同品種配方顆粒即使同一廠家生產，其不同批次產品間也會出現差異[69]。中藥配方顆粒生產過程受人為因素影響較大，具有很強的可調節性，生產過程的微調甚至有助于彌補原料藥材的質量波動，從而實現“變化的原料＋適配的工藝＝穩定的產品”的目的。而闡明量值傳遞規律可以為配方顆粒工藝研究以及質量評價奠定基礎。張智勇等[70]通過比較三七提取液與其制劑中活性成分，闡明了生產過程中皂苷類成分的轉移規律，為其工藝優化及評價提供了參考。但量值傳遞研究中，多關注化學成分變化，由于某些成分含量較低，或缺少對照品等因素，僅依靠傳統分析技術并不能對其完全進行表征。化學計量學是通過統計學或數學方法建立化學體系中測量值與整體狀態之間的聯系，對于中藥制備工藝一致性評價具有重要意義[71]。吳思俊等[72]結合多種光譜技術與化學計量學方法，對鹽酸青藤堿不同制備工藝進行系統評價，為中藥產品質量一致性評價提出了新策略。因此，筆者認為，應在量值傳遞研究的基礎上，引入多源數據融合技術，多尺度對其制備工藝進行表征，以保證中藥配方顆粒質量一致。

6 展望

中藥配方顆粒是中藥現代化的重要發展趨勢之一，既遵循了中藥的辨證論治、隨證加減的配伍原則，保留了傳統湯劑的治療手段，又解決了湯劑煎煮耗時的問題，攜帶更方便。經過20年的試點，中藥配方顆粒在研發、生產工藝、質量標準等方面積累了很多經驗，取得了快速發展。但中藥配方顆粒研究過程中，部分藥材因其性質或價格問題，并不適宜制成中藥配方顆粒[73]。筆者認為，加強對中藥材的系統化管理，建立從藥材種植到臨床應用的全程質量控制體系，通過對制備工藝的理解和改進，提升口感和溶解度，深入研究單煎與合煎差異機制，加強中藥配方顆粒整體質量評價方法研究。深入研究，淺出標準，盡快出臺更全面的國家標準，中藥配方顆粒的發展會有更廣闊的前景。近年來，國家出臺了一系列鼓勵開發古代經典名方的政策法規，相信我國中醫藥將逐漸形成以復方顆粒為主，單味顆粒為補充的局面，實現辨證論治與隨證加減的真正統一，讓中醫藥更好地為人類健康作貢獻。