頸源性頭痛中醫外治機制研究進展*

張紅，趙煥軍，宗晨旭，王浩然，張永臣，3，賈紅玲

1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250355； 2.山東大學第二醫院，山東 濟南 250033； 3.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250014； 4.山東中醫藥大學第二附屬醫院，山東 濟南 250001

頸源性頭痛(cervicogenic headache syndrome，CEH)是由頸椎和或頸部軟組織的器質性或功能性病變所引起的以慢性、單側頭部疼痛為主要臨床表現的一組綜合征，疼痛性質為牽涉痛，神經阻滯為其特異性診斷標準之一，伴有頸椎活動受限，可伴或不伴有惡心、嘔吐、頭暈、吞咽困難、同側眼區水腫等自主癥狀體征[1-2]。CEH在頭痛人群中的發病率為15%～20%，平均發病年齡為42.9歲，多為女性，與月經周期激素水平的變化密切相關[3]。電子設備的普及、受涼、不良姿勢、外傷等因素均為CEH的重要誘因，現代醫學常采用藥物、神經阻滯、射頻、神經松解術等療法，但實際效果有限，維持時間較短；而侵入性治療(如頸部固定術)、顱外電刺激雖初步效果良好，但缺乏遠期臨床療效、大樣本數據的支持[4-6]，現代醫學在CEH的治療方面仍存在嚴峻挑戰。

CEH并無對應的中醫病名，根據其臨床表現多將其歸入“頭痛”“項痹”范疇。中醫外治法立足于辨證論治，綜合循經辨證、臟腑辨證，與現代解剖學相結合，臨床療效顯著，發揮了疏通經絡、松解局部軟組織粘連、改善腦血循環、增加腦血灌注、減輕炎癥反應、恢復頸椎正常功能位置的作用。本文通過總結近年來國內外中醫外治法治療CEH的相關研究，探析其作用機制，為今后的臨床研究與實驗研究提供進一步參考。

1 對顱外痛覺感受組織結構的影響

頸部軟組織(神經、血管、軟組織、肌肉、筋膜、韌帶等)為顱外對痛覺敏感的組織結構，在遭受機械壓迫刺激后產生疼痛[6]。頭頸部長期的不良姿勢導致頭部重心前移，頸部肌群張應力異常，頸椎曲度變直，關節失穩，正常生物力學平衡遭到破壞，椎管內、脊髓背膜血管交感神經受到牽拉刺激產生疼痛[7]。研究顯示，胡華等[8-9]采用頭部自重后伸牽引配合針刀、頭部自重牽引配合推拿治療4周后，頸曲值恢復≥5 mm者達96%以上，疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)顯著下降，說明中醫外治法能夠通過促進頸椎正常生理曲度的恢復，解除周圍軟組織對交感神經的壓迫，從而有效緩解CEH患者的臨床癥狀。陳平等[10]根據病因、解剖結構進行針刀對癥松解治療3次后，頸椎生理曲度值顯著增加，頸椎活動度(range of motion，ROM)、頸椎功能障礙指數(neck disability index，NDI)評分、VAS、持續時間、發作頻率顯著下降，說明針刀療法可通過松解頸部軟組織，恢復頸椎正常解剖位置，達到緩解疼痛的目的。

陳舊性外傷、慢性勞損導致CEH患者頸椎間盤發生退行性病變，椎體錯位、錯縫、紊亂，導致關節間隙變窄，更有甚者出現椎管狹窄，壓迫刺激局部軟組織，產生疼痛[6]。研究表明，賈杰海等[11]采用針刀聯合頸椎整脊復位手法治療3次后，VAS評分顯著下降，治療6個月后，SF-36生活質量評估量表評分較治療前有大幅度提升，表明針刀可以有效松解局部肌肉痙攣，恢復力學平衡，頸椎整脊復位手法可以有效拉寬椎間間隙，減輕椎間壓力，恢復頸椎生理解剖位置，從而達到緩解壓迫刺激、減輕疼痛的目的。李世剛等[12]采用龍氏推拿治療10次后，McGi11 疼痛評分顯著降低，在治療結束1周后復診時仍維持著較好的臨床療效，說明推拿治療頸源性頭痛具有長期臨床效應。

2 對疼痛信息在中樞會聚、傳導的影響

依據會聚理論，頸部病變致使高位神經所經過的結構發生病損，引起高位頸神經傷害性感受信息傳入，通過腦神經傳入纖維在中樞會聚，使中樞對傷害性信息的傳入來源判斷出現錯誤，形成神經支配區域的牽涉痛[13]。外傷、勞損、炎性刺激致使局部軟組織滲出、粘連，壓迫、刺激、卡壓枕部神經，可以在頭頸部尋找到相應壓痛點，此為神經卡壓點，并出現頭部、耳部、顳部等部位的牽涉痛。研究顯示，通過對330例頸源性頭痛患者臨床特征的回顧性分析發現，幾乎所有患者均有枕神經卡壓的表現，以枕大、小神經混合受累(73.3%)為主[14]，僅靠單次針刀松解枕大神經卡壓點(枕骨粗隆與乳突連線的內1/3處及C2與乳突尖連線的中點處)、枕小神經卡壓點(乳突后緣壓痛點)、耳大神經卡壓點(乳突尖下緣及胸鎖乳突肌后緣中點壓痛)、C2-C3頸神經后支卡壓點(C2棘突水平后正中點旁開1.5～2.0 cm 處壓痛點)即可顯著降低現有疼痛強度(present pain intensity，PPI)等級，緩解神經卡壓所致的頭部、耳部牽涉痛，但在治療3個月、6個月后出現了明顯的復發現象[15]，說明針刀治療可以有效緩解神經卡壓，但是其他病理因素也參與了CEH的發病過程，如肌肉痙攣、炎性浸潤、椎間盤病變等，僅靠針刀治療無法達到維持遠期臨床療效的目的。

針刀松解神經卡壓點配合其它推拿手法可以顯著提高遠期臨床療效，如付磊等[16]采用針刀對枕神經卡壓、耳大神經、C2-C3頸神經卡壓點進行松解，同時配合整脊手法提高頸椎間關節間隙，恢復正確的力學結構，配合阻礙了疼痛信息在中樞會聚，可有效緩解神經卡壓所致牽涉痛，提高遠期臨床療效；梁朝等[17]采用針刀對枕后各受壓神經出口點、頸項部(韌帶、肌群、筋膜等)結節點進行剝離松解，同時配合王氏頸椎整復手法進行牽拉、旋轉復位，可以明顯改善枕下痛、額部痛等牽涉痛，提高遠期臨床療效。

3 對炎癥細胞因子的影響

炎癥反應和炎性細胞浸潤是CEH的重要病理學基礎，參與了CEH多個病理過程。頸椎生理曲度異常、椎間盤突出等病理因素壓迫局部軟組織發生炎癥反應，白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)激活，加速炎性介質釋放，誘導軟骨和椎間隙破壞，刺激軟骨細胞合成和血管擴張充血滲出，內皮通透性增加，加速炎性浸潤，故頸源性頭痛患者的血清白細胞介素-β(interleukin-β，IL-β)和TNF-α水平明顯高于無先兆偏頭痛患者和健康人[18]。

何明偉等[19]采用頸椎旁神經阻滯聯合Mulligan手法及針刺治療后，患者主動關節活動度(active range of motion，AROM)大幅增加，血漿炎性細胞因子的IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α水平較治療前明顯下降，說明頸椎旁神經阻滯聯合Mulligan手法及針刺可通過對炎性因子的調控來緩解頸部軟組織緊張、痙攣，改善血液循環，減輕炎性反應，促進組織修復和炎性水腫的吸收[20]。近些年，相關臨床研究表明，針刺也可以通過調節炎性因子達到治療CEH的目的，如潘勝蓮等[21]采用滯針提插項三穴(天柱、風池、天牖)有效降低了血清IL-6、TNF-α水平和麥吉爾疼痛問卷量表 (McGill pain questionnaire，MPQ)評分，減輕炎性浸潤，緩解CEH臨床癥狀及體征；羅金壽等[22]針刺項八穴(C2、C4、C6棘突下左右旁開2寸的阿是穴、督脈啞門穴、大椎穴)也可以降低CEH患者血清IL-6表達，降低匹茲堡睡眠質量指數量表(pittsburgh sleep quality index，PSQI)、漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(hamilton anxiety scale，HAMA)、VAS評分，提高患者生活質量。

4 對腦血管、血液的影響

4.1 調控腦血管、血流動力學顱內動脈的血流速度異常增高和減低以及雙側血流速度不對稱致腦血管功能紊亂，是誘發CEH的重要病理因素。單次牽引按摩治療后1～2 h內經顱多普勒超聲血流分析儀檢測結果顯示，CEH患者顱內成對動脈非對稱指數顯著下降，顱內成對動脈的平均血流速度(mean velocity，Vm)差異縮小，其中青年組除右大腦前動脈和右基底動脈的Vm均值較治療前略升高，其它顱內動脈Vm值均較治療前顯著下降，老年組顱內動脈Vm較治療前增加，右VA阻力指數減小，說明牽引按摩具有雙向調整作用，可有效改善異常的腦血流速度，提高顱內動脈流速的對稱性，緩解腦血管機能紊亂，恢復頸椎內外受力平衡，減輕CEH患者的臨床癥狀[23]。研究顯示，田利軍等[24]運用葛根湯聯合針刺有效提高了青少年頸椎生理曲度異常所致CEH患者的平均腦血流速度、平均腦血流量，降低腦血管阻力、動態阻力、臨界壓力、脈搏波波速，通過改善腦血循環，減輕外周阻力，恢復血管正常彈性，達到緩解疼痛的目的。

4.2 調控血液流變學紅細胞比容(hematocrit，HCT)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、血漿黏度(plasma viscosity，PV)升高帶來的血液流動性、凝滯性和血液黏度等血液流變學改變是CEH發病的重要病理基礎。HCT升高導致PV、外周阻力增加，血流灌注量、切變率降低，血管內靜脈壓增高，水分丟失，血液進一步濃縮，形成PV增加的惡性循環[25]；FIB促進血小板聚集，病變部位累積的大量單核細胞和中性粒細胞加重了血管壁損害，并與炎性細胞表面受體結合，促進炎性因子(TNF-α、IL-1β、NF-κB)表達[26]。HCT、FIB升高會進一步降低血液流動性，增強PV，減少腦血循環量，加重炎性浸潤，引發CEH。趙宸莜等[27]采用脈沖射頻聯合手法整復后，頸源性頭痛患者PV、HCT、FIB水平均顯著低于治療前，血液流動性增加，腦血循環增強，頸部疼痛及痙攣緩解。王紅娟等[28]采用耳穴貼壓配合養血疏肝止痛湯加減降低了患者PV、HCT、FIB水平，阻礙炎性因子受體-配體結合，提高了局部血流灌注量，減輕患者臨床癥狀，說明中醫外治法通過調節HCT、FIB、PV可達到緩解CEH患者臨床癥狀的目的。

4.3 維持血管內皮因子的正常功能血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、內皮素(endothelin，ET)在維持血管內皮形態、調節血管張力、維持血管正常功能方面發揮著重要作用。NO、ET表達的增加可激活多條信號傳導通路，導致腦血管收縮-舒張功能失調而引發CEH[29]，同時ET-1增多使得血管通透性增加，炎性浸潤進一步加重，破壞VEGF[30]。研究顯示，趙宸莜等[31]采用整脊療法輔助C2-7頸神經后支脈沖射頻治療后，頸源性頭痛患者血漿NO水平顯著升高，ET水平顯著降低，血管正常的收縮-舒張功能得以恢復，從而有效緩解血管痙攣引發的疼痛。經Spearman相關分析發現，針刺聯合推拿治療后血漿NO、ET水平變化與頭痛VAS評分呈顯著正相關，說明針刺可以通過對血管內皮舒縮因子的調控達到減輕CEH的目的[32]。研究表明，針藥可以促進腦缺血大鼠下丘腦室旁核腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)和VEGF表達，說明針藥結合可通過促進血管內皮修復和神經功能恢復，達到改善腦供血的目的[33]。

5 對神經-內分泌系統的影響

5.1 調節下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA)功能HPA是神經—內分泌系統的重要組成部分，具有調節應激反應、炎性反應，整合疼痛、記憶以及情緒體驗的功能[34-35]。頸源性頭痛患者HPA軸功能失衡導致促皮質素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)、促腎上腺皮質激素(adrenocor ticotropic hormore，ACTH)、糖皮質激素(glucocorticoid，GC)水平異常，這些激素可反作用于中樞神經系統(central nervous system，CNS)，改變CNS興奮性，影響痛閾及針刺鎮痛效應[36]。頸源性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛患者與正常人相比，血漿CRH、ACTH、CORT激素分泌異常，CRH含量明顯高于正常人，ACTH含量明顯低于正常人，此為應激反應時HPA軸雙向反饋調節所致[37]。研究顯示，未經治療的頸源性頭痛患者血漿中ACTH及皮質醇水平較正常人異常偏高，高珊等[38]采用經頸椎旁神經阻滯聯合針刺治療3周后，患者血漿ACTH、皮質醇水平顯著下降，VAS評分下降，說明頸椎旁神經阻滯聯合針刺可通過對HPA軸的調節維持神經-內分泌系統穩定，提高痛閾。

5.2 提高β-內啡肽(β-endorphin，β-EP)含量β-EP主要由下丘腦弓狀核及垂體中葉合成、分泌，具有鎮痛、維持神經-內分泌環境相對穩定、調節免疫反應的作用，一方面，通過對HPA軸各激素水平的調節，反作用于CNS，影響鎮痛效應；另一方面，IL-1、CRH刺激免疫細胞產生β-EP，引流至淋巴結時可釋放出大部分β-EP，作用于局部神經末梢，產生鎮痛作用[39-40]。研究顯示，張亞潔等[41]以溫針灸聯合推拿可有效降低CEH患者的ACTH含量，提高β-EP含量，降低疼痛發作的頻率、時間及程度，增強鎮痛效應，說明β-EP也是中醫外治法治療CEH的起效靶點之一。

6 對中樞腦響應的影響

僅靠局部生物力學效應無法完全解釋中醫外治法治療CEH的鎮痛起效機制，必定有中樞系統參與其中。通過腦功能磁共振掃描發現，CEH患者ReHo值升高區域有雙側腦區楔前葉、左側胼胝體壓部、左側背側丘腦、左側海馬旁回、右側島葉、右側枕中回以及雙側小腦半球，疼痛矩陣區域受損，導致疼痛信息整合、傳導受損；ReHo值降低區域有雙側額上回-額中回-前扣帶回、右側中央后回、右側楔前葉-后扣帶回、右側顳中回、左側枕下回，長期慢性疼痛導致認知功能受損，皮質重塑，對疼痛的調節能力下降[42]。研究顯示，何秋茂等[43]以4次一指禪推法、扳法治療后，CEH患者腦功能區雙側眶直回、雙側額下回及額中回，雙側楔葉、雙側前扣帶回ALFF值增高，說明推拿可通過對大腦皮層-邊緣系統、情緒相關腦區的調控發揮鎮痛效應。

7 討論

綜上所述，中醫外治法治療CEH的機制主要在于：減輕對顱外痛覺感受組織結構的機械壓迫刺激；抑制疼痛信號產生及在中樞的會聚、傳導；調控炎性因子以減輕炎性反應；調節腦血管、血流動力學，改善腦血管功能紊亂；調節血液流變學，改善血漿黏度增高帶來的一系列不良反應；調節血管內皮因子，維持血管正常的舒縮功能，促進內皮修復；調節丘腦-垂體-腎上腺軸、提高β-EP含量以維持神經-內分泌系統的穩定，增強鎮痛效應；提高腦功能區對疼痛的調控能力。由此可見，中醫外治法通過多個靶點作用于CEH患者，起到多米諾骨牌般的疊加效應，臨床療效顯著。

結合臨床實際與相關研究，現階段中醫外治法治療CEH仍存在一些不足之處，如中醫外治法種類繁多，許多療法缺乏規范化的操作標準；未嚴格遵循隨機對照臨床試驗(randomized controlled trial，RCT)的原則——隨機、對照、雙盲、重復；缺乏規范統一的臨床療效評判標準；未對臨床試驗進行遠期跟蹤回訪；只注重相關指標研究，未深挖其背后作用機理；未重視經穴特異性對實驗研究、臨床研究的影響；真實世界研究中，中醫外治法治療CEH是多靶點、多通路、多系統、多因素共同作用的結果，如炎性因子、β-EP、FIB、HPA軸、卡壓的神經、局部軟組織的壓迫等均介導了炎性反應，但在實際研究中未將不同系統對同一因素的影響進行有效串聯，缺乏對調控機制的整體宏觀把握；機制研究層面較淺，缺乏中樞神經系統、信號通路、基因蛋白組學等方面的研究。因此，規范中醫外治法的臨床操作，開展大規模、高質量的臨床RCT試驗，統一臨床療效評判標準是今后中醫外治法治療CEH臨床研究的趨勢；加強中樞神經系統、信號通路等方面的實驗研究，對不同的機制作用靶點進行有效串聯是未來中醫外治法治療CEH實驗研究的趨勢；重視病理生理學、病因學研究以提高患者生活質量與遠期臨床療效，為臨床治療提供強力支撐，此為未來研究的主要方向。