利拉魯肽治療2型糖尿病合并代謝相關脂肪性肝病的研究進展

劉昊銘 于蘇國

濱州醫學院附屬醫院內分泌科，濱州 256603

近十幾年來，代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）的患病率快速增加，是全球范圍內慢性肝病的重要原因，也是肝移植的重要原因。根據估算，全球有1∕4的人口患有MAFLD［1］。大約1∕3的MAFLD進展為代謝相關脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH），20%的MASH患者將進一步發展為肝硬化，甚至肝細胞癌［2-3］。MAFLD的患病率與2型糖尿病（T2DM）密切相關，全球T2DM患者中MAFLD平均患病率為55.5%［4-5］。由于MAFLD受胰島素抵抗程度的影響，運動、減肥和調整飲食習慣等管理方案都可能導致胰島素敏感性增加，從而防止疾病的發展。但僅僅依靠生活方式的干預效果往往在實際應用中十分有限，因此更多學者將研究的重點轉向利用藥物來治療T2DM合并MAFLD。從2009年首次獲得許可開始，利拉魯肽被廣泛用來對肥胖T2DM患者進行血糖控制。然而，鑒于其中樞食欲抑制、胃排空時間延遲和劑量依賴性體重減輕誘導的額外特性，以及代謝綜合征與MASH之間有強關聯的現有證據，利拉魯肽有望成為治療T2DM合并MAFLD患者的新型選擇［6-8］。經試驗證實，它不僅可以發揮改善血脂代謝、降低體質量指數、改善胰島素抵抗等作用，還被發現擁有降低轉氨酶、減少肝臟脂肪堆積，顯著降低肝纖維化程度等諸多獨特療效［9-11］。現就利拉魯肽在T2DM合并MAFLD治療中的作用和最新研究成果進行綜述。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑——利拉魯肽

GLP1激動劑可增加胰島β細胞分泌及釋放胰島素，同時有效地抑制胰高血糖素釋放，以此來維持體內葡萄糖的穩態。此外，關于GLP-1的各項研究表明，GLP-1還擁有更多其他方面的獲益待于深究，如它能夠減少胰島素抵抗，增加血管保護作用，抑制體內炎性反應，改善肝臟纖維化，調節腸道菌群，減少內臟脂肪蓄積等。而這些效應對于糖尿病合并MAFLD患者的治療及預后都有不可小覷的作用。

利拉魯肽是MAFLD中研究最廣泛的GLP-1。有研究證明利拉魯肽可以減少脂肪堆積、逆轉MASH以及減緩肝臟的纖維化進程。在英國的一項為期42周的II期隨機對照試驗中，52名患者被隨機平均分配至接受利拉魯肽與安慰劑治療的兩組，在完成利拉魯肽治療后的23例患者肝活檢中，有9例（39%）出現明顯的肝炎消退，對比安慰劑組的22例患者中出現2例（9%）。此外，利拉魯肽組患者中有2例（9%）和安慰劑組患者中有8例（36%）出現纖維化進展［11］。得出結論：利拉魯肽具有明確的體重減輕、明顯的MASH消退療效，且無纖維化惡化。

利拉魯肽治療T2DM合并MAFLD

1、改善肝胰島素抵抗

胰島素抵抗是T2DM和MAFLD的共同病理生理學機制［6，12］。肝臟是胰島素作用最重要的部位，在胰島素抵抗的背景下，胰島素不能有效地抑制脂肪組織中的脂解，從而提高了肝臟脂肪酸供應，被用來增加甘油三酯的合成。此外，由于胰島素抑制肝葡萄糖和極低密度脂蛋白產生的能力受損，使空腹血糖升高，肝臟產生過度富含甘油三酯的極低密度脂蛋白，進一步加劇了肝臟中的脂肪堆積［13］。經研究，肝胰島素抵抗的存在與MAFLD的標志物呈獨立相關性［14］。

有實驗結果顯示，利拉魯肽可以通過上調肝腺苷酸環化酶3（AC3）活性來改善肝胰島素抵抗［15］。在應用利拉魯肽干預后，觀察到肥胖和糖尿病小鼠的體質量和胰島素抵抗指數較前下降，而肝臟AC3 mRNA和蛋白質的表達水平顯著上調。該實驗表明AC3基因的表達與肝臟體質量、胰島素抵抗指數和肝臟脂肪沉積面積存在有顯著的負相關性。

最近，俄羅斯的另一項最新的實驗，更進一步向我們顯示了利拉魯肽通過腺苷酸環化酶的胰島素增敏作用，以3T3-L1（小鼠胚胎成纖維細胞）預脂肪細胞培養物為模型，將其暴露于含有利拉魯肽的聯合溶液中，通過評估相關信號調節激酶的磷酸化動力學和利用免疫印跡測量主要胰島素信號傳導成分評估胰島素敏感性［16］。結果表明，利拉魯肽能夠調節成熟脂肪細胞中原有絲分裂Erk和促炎JNK激酶的腺苷酸環化酶依賴性表達。通過腺苷酸環化酶驅動機制，增強參與胰島素信號傳導的許多組分以及胰島素依賴性葡萄糖轉運蛋白4表達的潛力。此外，伴隨著腺苷酸環化酶的參與，利拉魯肽刺激了胰島素依賴性葡萄糖攝取。

2、調節逆轉肝臟脂肪變性

在代謝綜合征和T2DM患者中，使用利拉魯肽進行治療可以延緩肝脂肪變性及小葉壞死性炎癥伴纖維化或肝硬化等。最近的數據表明，內質網應激是脂肪肝進展為更具侵襲性病變的主要參與者，給與利拉魯肽治療后可以改善內質網應激反應中的功能失調，進而保護肝細胞免受脂肪酸相關的損害，并通過增強肝臟中的脂自噬來減少脂肪酸積累和逆轉脂肪變性［17］。這些發現為利拉魯肽在阻止MAFLD患者潛在脂肪變性引起的更具侵襲性病變的進展方面提供了新的作用。

一項由Okhi T［18］等人參與的早期試驗中，將82名日本T2DM和MAFLD患者隨機分為3個治療組（利拉魯肽、西他列汀和吡格列酮），隨后進行小型非對照研究，結果觀察到治療組都有不同程度的體重和血漿轉氨酶減少，其中利拉魯肽治療組始終造成體重減輕（從2.2%到6.4%），且與較低的肝臟脂肪含量相關（從19%到32%）。在最近的另一項為期8個月的動物實驗中，研究者通過將T2DM合并MAFLD大鼠隨機分為3組：模型對照組、低劑量利拉魯肽組和高劑量利拉魯肽組。經過利拉魯肽干預后的實驗組，可以觀察到細胞內脂滴液泡減少，肝細胞再次整齊排列，葡萄糖調節蛋白78的表達量上升，但胰島素誘導基因1（Insig-1）下降。結果表明利拉魯肽可能是通過降低肝臟內質網脅迫和增加Insig-1的表達從而對T2DM合并MAFLD大鼠發揮治療效應。而且，利拉魯肽在不同劑量的干預存在差異，隨著劑量的增加，其作用也會更加顯著［19］。

我們得出結論，利拉魯肽可以通過多種機制降低肝臟中的脂質積累，其中包括減少內質網應激，增強肝臟中的脂自噬，降低肝臟內質網脅迫、增加Insig-1的表達等，以保護肝細胞和逆轉肝脂肪變性，大大改善了MAFLD的預后。

3、抑制炎性反應

眾所周知，MASH的產生是多種不同因素綜合作用的結果。當脂肪酶活性受到抑制時，脂肪組織中的大量游離脂肪酸通過門靜脈循環轉移到肝細胞中，無毒脂肪酸的過度積累會促進氧化應激并增加肝細胞中脂質自由基的水平，反應性自由基的過度產生會造成脂質過氧化并誘導氧化應激，從而抑制抗氧化機制，并釋放不同的促炎細胞因子，如轉化生長因子-β（TGF-β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-8、Fas配體和趨化因子。因此，有效抑制肝細胞中的氧化應激和炎癥對于改善MASH具有重要意義。

利拉魯肽可以通過降低丙氨酸氨基轉移酶ALT水平來解決這個問題，從而降低肝內炎性反應。現有文獻報道［20］，利拉魯肽可以通過下調TGF-β、膠原I型α1基因、膠原I型α2基因、膠原Ⅲ型α1基因和肝星狀細胞活化基因的表達，造成肝酶濃度下降及肝臟氧化應激、炎性反應和脂肪變性的改善。此外，還發現，應用利拉魯肽后基質金屬蛋白酶抑制劑-1、基質金屬蛋白酶13和炎癥∕免疫標志物減少，從而明確了其顯著的MASH消退作用。

細胞因子轉化生長因子β1（TGFβ1）能聯合固有免疫中的促炎因子腫瘤抑制因子α（TNFα），增強肝臟的脂肪變性并造成肝細胞炎癥。其表達異常，會引起高促炎因子脂血癥及炎癥加重，進而參與MAFLD形成。動物模型實驗中，將小鼠隨機分為普食組、高脂組、治療組（高脂加利拉魯肽治療），對比普食組，高脂飲食組小鼠的TNFα和TGFβ1水平顯著升高，肝脂肪變性和炎癥活動明顯。而在治療組中，經利拉魯肽腹腔注射治療后，小鼠的TNFα和TGFβ1水平及其他肝臟損傷指標均較高脂組有所恢復，炎癥指標逐漸下降趨向于普食組水平。結果顯示，利拉魯肽可以降低TNFα和TGFβ1水平，從而調節高脂飲食誘導的肝脂肪變［21］。

4、改善肝纖維化

近年來，內分泌學家領導多學科團隊實施最近關于MAFLD的共識聲明，這些聲明要求篩查和治療臨床上顯著的纖維化以預防肝硬化，尤其是在高危人群（即肥胖、糖尿病初期或T2DM患者）中。最新的一項實驗研究證實，利拉魯肽在體內和體外均具有抗MAFLD作用，這是由絲裂原激活蛋白激酶途徑介導，通過調節晚期糖基化終末產物受體∕煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2信號以降低活性氧水平和炎癥因子的水平，從而抑制細胞凋亡和炎性反應。不僅如此，該研究者還證實它降低了小鼠肝星狀細胞株肝星形細胞的增值、活化和膠原α1、膠原α2、結締組織生長因子和α平滑肌肌動蛋白的表達［22］。已知，肝星狀細胞可以誘發肝內纖維化生成及肝內結構的重建，實驗結果顯示，利拉魯肽治療肝纖維化的改善可能部分是通過抑制肝星狀細胞增殖和活化來發揮作用。

小 結

綜上所述，利拉魯肽作為一種新型的T2DM治療藥物，對于合并MAFLD的患者仍能夠發揮良好的、多方面的治療效力，目前已經證實利拉魯肽可以通過改善肝胰島素抵抗、逆轉肝脂肪變、抑制炎性反應、改善纖維化等作用機制來改善血糖、血脂水平及肝功能，保護肝細胞，減輕肝臟炎癥和纖維化，具有很好的臨床應用前景。未來，在MAFLD藥理學管理中，利拉魯肽有希望成為合并有糖尿病時更好的選擇，此外，目前可能還有一些機制尚未明確，需要更多的實驗去驗證。