基于腸道菌群探討“肝病實脾”法治療非酒精性脂肪性肝病*

莫萬靈，祿保平，周志文

河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與代謝密切相關的應激性肝損傷。由于NAFLD與多種代謝性疾病密切相關，有專家提議將其更名為“代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)”[1]。NAFLD是全球最常見的慢性肝臟疾病[2]，約1/5的患者有發展為非酒精性脂肪性肝炎的可能，未來10年，非酒精性脂肪性肝炎將會成為肝移植的主要原因[3]，其疾病譜主要包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝癌等[4]。近年來，隨著微生態學研究的逐步深入，人們發現腸道菌群失調在慢性肝臟疾病的發病機制中扮演著重要的角色，尤其是NAFLD及其相關代謝紊亂，有學者認為中醫“實脾”之法與現代醫學調治腸道菌群具有一定的相關性[5]。2011年中華中醫藥學會脾胃病分會制定的《非酒精性脂肪性肝病中醫診療共識意見(草案)》[6]將本病歸屬于中醫學的“肝癖”“脅痛”“積聚”等范疇。由于飲食不節、情志失調，導致肝失疏泄，脾失健運，濕邪、痰濁、血瘀等結于脅下，阻塞肝絡而發為本病。本病病位在肝，脾虛貫穿發病的始終[7-8]，因此NAFLD的中醫治療多運用“實脾”的方法，以達到“治肝”的目的。

1 NAFLD肝病實脾的理論依據

1.1 肝與脾在中醫基礎理論中緊密聯系在生理功能上，人體消化功能的正常發揮有賴于肝之疏泄與脾之運化的協同作用。“肝者，將軍之官”“脾者，倉廩之官”，行軍打仗，兵馬不動，糧草先行，脾為氣血生化之源，氣血來源充足，肝才能正常發揮藏血與疏泄的功能；而若肝氣疏泄太過，則橫逆乘脾犯胃，脾不升清，可見腹脹、腹瀉、臟器下垂等癥狀，胃不降濁，則見呃逆、嘔吐、便秘等癥狀。在經脈循行上，足厥陰肝經與足太陰脾經同起于足大趾，足厥陰肝過三陰交(脾經腧穴)后，至內踝上八寸處交出于足太陰脾經之后，夾胃兩旁，絡膽屬肝，足太陰脾經絡胃屬脾，足陽明胃與足少陽膽經交于上關穴(膽經腧穴)。在五行學說中，肝屬木，脾屬土，土爰稼穡，木曰曲直，木為土之所不勝，木能破土而生，亦依賴于土之承載。

1.2 腸道菌群與肝臟在生理病理上相互影響腸道菌群是指定居在人體胃腸道中相互依存、相互制約的各種微生物的總稱[9]，可分為共生型、條件致病菌和病原菌三大類[10]，是人體內種群數量最多的共生微生物生態系統[11]。這些腸道內的微生物群并不是閑散的旁觀者，而是人類生理活動的參與者，因此人體又被稱為超級共生體[12]，而由于腸道菌群自身的代謝作用，又被稱為人體的“虛擬代謝器官”[13]。腸肝軸的理念源于胃腸道和肝臟之間密切的解剖關系，由馬歇爾在1998年首次提出[14]。肝臟與腸道的胚胎起源均來源于前腸，而腸道相關的淋巴細胞起源于發育中的肝臟，腸道與肝臟通過門靜脈互相聯系，肝臟中70%～80%的血液供應來自于門靜脈[15]，而門靜脈中有來自腸道的一系列細菌及其代謝產物。一旦腸道黏膜的屏障功能受損，其通透性將發生改變，腸道內的細菌及其代謝產物則可以通過門靜脈到達肝臟，引起肝臟固有免疫系統的激活，釋放一系列炎性因子和血管活性物質，進一步導致腸道黏膜缺血、缺氧，增加血管通透性，造成血液循環障礙、腸黏膜水腫、蠕動減慢、消化吸收功能障礙，進而加重腸源性內毒素血癥的產生，形成惡性循環[16-17]。反之，肝臟亦能通過分泌膽汁至腸腔，影響腸道功能[18]。肝功能受到損害時，胃腸道動力學亦會發生相關改變[19]。因此，腸道菌群是連接肝臟、腸道與門靜脈的橋梁，它既是多種慢性肝臟疾病的誘發因素，又是潛在的治療靶點[20-21]，腸肝的相互作用已經成為消化系統疾病發病機制和治療應用中的研究熱點。

1.3 “脾土”的本質與腸道菌群的作用相一致

1.3.1 氣血生化之源腸道菌群積極參與食物的消化，并通過門靜脈和體循環吸收營養[22]。中醫認為脾主運化，脾氣健運，則精、氣、血、津液充足，能夠為人體日常生命活動提供基礎的物質支持，即“脾為氣血生化之源”，這與腸道菌群吸收營養物質、參與宿主的生命活動相似。

1.3.2 后天之本兒童時期腸道菌群的組成對宿主的健康和發育具有重要作用，甚至影響成年后疾病的發生風險[23]，這與脾為“后天之本”的理論相一致，認為脾通過吸收、運化水谷精微以充養先天之精，促進人體的生長發育。

1.3.3 四季脾旺不受邪母體子宮為無菌環境，胎兒出生時腸道內并沒有細菌定植[24]，而人體生命早期是腸道菌群定植和形成的關鍵時期，同嬰幼兒的能量代謝、生長發育和免疫系統發育成熟有著密切的聯系[25]，這與中醫“四季脾旺不受邪”的理論相同，認為后天之本運化有常，水谷之氣充足，則肺衛之氣充盛，人體抗邪有力，不易受到邪氣的侵襲。

1.3.4 中央土以灌四傍腸道菌群還可通過其代謝產物直接或間接調節遠端器官[26]，如腸腦軸、腸肺軸、腸骨軸、腸皮膚軸、腸心軸、腸腎軸等，這與《素問·玉機真臟論篇》“脾為孤臟，中央土以灌四傍”的理論相似，張景岳《景岳全書》亦提到：“故善治脾者，能調五臟，即所以治脾胃也”。

2 NAFLD肝病實脾的治療原則

2.1 現代醫學從調治腸道菌群治療NAFLD腸道菌群宏基因測序顯示，NAFLD患者腸道菌群內類桿菌與厚壁菌數量較正常人均顯著增加[27]。另一項研究發現，內源性酒精的產生與肺炎克雷白桿菌定植于腸道內密切相關，可進一步導致NAFLD的發生[28]。腸黏膜阿克曼氏菌的減少會導致腸道通透性增加，從而引起細菌及其代謝產物的滲漏，而增加阿克曼氏菌可以改善肥胖和NAFLD患者的代謝功能[29]。有學者認為，腸道菌群引起機體對脂質的吸收紊亂是肝細胞發生脂肪樣變性的一個重要因素[30]。Venetsanaki等[31]研究發現，在膽汁酸的腸肝循環中，腸道菌群通過影響膽汁酸合成酶的表達而影響膽汁酸的合成，進一步影響膽汁酸信號的轉導。NAFLD最重要的膽汁酸受體為法氏X核受體和跨膜G蛋白耦聯受體[32]，而法氏X核受體在極低密度脂蛋白轉運和三酰甘油代謝等過程中具有不可或缺的作用[33]。簡捷等[34]研究發現，膽堿代謝的下降會引起肝內極低密度脂蛋白的生成與分泌減少，進一步引起脂肪在肝臟的沉積，從而誘發脂肪肝。

有學者研究發現，通過調治腸道菌群治療NAFLD的效果優于單純藥物治療。周萍等[35]通過臨床觀察研究發現，應用雙歧桿菌四聯活菌片聯合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療NAFLD的臨床效果優于單用多烯磷脂酰膽堿膠囊，進一步說明益生菌(雙歧桿菌四聯活菌片)可調節腸道菌群結構，有利于修復腸道黏膜，減少NAFLD患者肝細胞脂肪沉積，減輕炎癥反應。傅智麗[36]通過臨床研究發現，雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合膳食纖維片能有效降低NAFLD患者血清內毒素水平，抑制肝細胞炎癥反應，改善并保護肝功能。李月芹等[37]研究發現，糞菌移植能改善高脂模型大鼠的肝功能，減輕肝臟脂肪變，降低腸道通透性，改善腸黏膜屏障功能。因此，NAFLD的治療效果常與腸道菌群的改變密切相關，在NAFLD的發病機制中，腸道菌群失調甚至起著關鍵性作用[38]。

2.2 中醫從“肝病實脾”論治NAFLD“肝病實脾”理論始于《難經》：“所謂治未病者，見肝之病，則知肝當傳之于脾，故先實其脾氣，無令得受肝之邪，故曰治未病焉。”《金匱要略》有云：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾。”清代醫家尤在涇在《金匱要略心典》中記載：“肝應木而勝脾土，以是知肝病當使脾也。實脾者，助令氣王，使不受邪，蓋臟病惟虛者受之，而實者不受，臟邪惟實則能傳，而虛則不傳。”尤在涇認為，仲景補肝脾之要，在于脾實而不受肝邪。清代醫家葉天士在“肝病實脾的基礎上”進一步提出了“治肝不應，當取陽明”的指導思想。筆者認為，脾虛之證雖以補脾為主，但實脾之法，非單用補法，更強調運脾之法。脾主運化，可通過燥濕、理氣、溫陽、滋陰等方法，恢復脾胃的健運功能，從而達到治療“肝病”的目的，即培土以抑木。

研究發現，多種中藥單體與復方方劑在調節腸道菌群豐度與菌群結構及其代謝產物等方面效果明顯，對改善NAFLD的癥狀具有一定的療效，調治腸道菌群是中醫“實脾”方法延續和發展。人參性甘味微苦，入脾經，大補脾胃之氣，其主要成分人參皂苷能調節小鼠腸道菌群，改善血脂異常，增加胰島素敏感性，進而降低肝臟脂質堆積[39-40]；黃連性寒味苦，歸脾、胃、肝、膽大腸經，具有清熱、解毒、瀉火、燥濕的功效，常用于清泄脾胃、大腸之濕熱，黃連主要成分小檗堿對減輕肝細胞脂質累積療效確切，主要通過保護腸黏膜、調節腸道菌群的組成結構、改變腸道菌群的代謝產物等途徑來調節腸肝軸，從而達到治療NAFLD的目的[41-42]；澤瀉利水滲濕，其提取物澤瀉醇可以有效改善高脂高糖飲食大鼠的血脂水平，從而達到保肝的目的，并且通過調節腸道菌群調節脂質代謝[43]。中藥復方如四君子湯能夠扶植小鼠腸道優勢菌群，提高腸道菌群的多樣性[44]，加味四君子湯則可能通過對內質網應激、核轉錄因子-κB和固醇調節元件結合蛋白-1c途徑中關鍵蛋白及基因的調控達到預防模型小鼠NAFLD的目的[45]；參苓白術散可能通過激活肝臟沉默信號調節因子1調節甘油磷脂和甘油肽代謝，改變高脂飼料誘導的脂肪肝大鼠模型的部分肝臟脂質種類[46]；香砂六君子湯聯合艾塞那肽可顯著改善患者胰島素抵抗指數，降低肝臟脂肪含量[47]。中藥復方如四君子湯、香砂六君子湯、參苓白術散等，以益氣健脾為主要功效，均對調節腸道菌群、維持腸道微生態平衡具有重要意義[48]；加味茵陳五苓散可以通過調節脂質代謝，降低腸桿菌、葡萄球菌的數量，增加擬桿菌、雙歧桿菌和乳桿菌的數量調節腸道微生態環境，從而改善NAFLD[49]；脾失健運則濕濁痰邪內生，而濕濁痰邪亦為NAFLD的病理因素[50]。因此，以益氣健脾升清方劑調節腸道菌群從而干預NAFLD發生發展的治療思路值得推廣[51]。

3 小結

綜上，中醫臟象學中“脾”與“肝”二者相互關聯，協調共濟，而腸道菌群失調與脾為“后天之本”“氣血生化之源”等功能失常在本質上具有一定的相似性。NAFLD的病機中，脾虛貫穿發病的始終。脾虛證、脾虛濕盛證為腸道菌群失調的主要相關證型[52]，脾胃升降失調在NAFLD的發生發展中十分重要，因此，從調治腸道菌群出發治療NAFLD是中醫“肝病實脾”理論的補充和發展，腸道菌群失調是“脾虛”的微觀表現。“夫四時陰陽者，萬物之根本也”，人與天地相應，而微生物亦是大自然的一部分，通過調治腸道菌群達到治療疾病的目的，暗合中醫“天人相應”的觀點。

中醫藥治療NAFLD具有廣闊的前景，但仍存在以下幾個問題：對腸道微生物的研究多為小范圍單中心的臨床對照試驗和動物實驗，缺乏循證醫學證據；研究結果多局限于增加雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌數量，抑制大腸埃希菌、腸球菌等厭氧菌數量，而腸道菌群是人體內數量最多、最復雜的微生物群落，其調節腸道菌群的分子生物學機制還需進一步探索；對腸道菌群具有調節作用的僅為其中某些特定成分或中藥單體，而中藥復方成分復雜，藥物與藥物、藥物與靶點之間的相互作用機制尚不明確。未來需進一步加強多中心臨床研究以排除特異性差異；結合宏基因組學的研究方法探究更多種類腸道菌群對NAFLD的影響；從分子與靶蛋白的角度對中藥調治腸道菌群、治療NAFLD的作用機制進一步驗證。