補肺湯治療呼吸系統疾病的臨床及實驗研究進展*

張鈺，朱星，陳云志，劉懷全，褚璨燦，徐昌君，童平珍，田津

貴州中醫藥大學研究生院，貴州 貴陽 550025

補肺湯最早記載于元代李仲南所著的《永類鈴方》，是治療肺氣虛弱的經典方劑。全方由人參、黃芪、熟地黃、五味子、紫菀、桑白皮六味藥物組成，有補肺益氣、清火化痰、止咳平喘之功效。原方主治肺虛咳喘、短氣自汗、聲音低弱、舌淡、脈象虛弱等癥，臨床普遍用于治療肺虛咳喘。現代醫家從肺氣虛證這一呼吸系統疾病的基本病機出發，將該方隨證加減后廣泛應用于臨床治療肺系疾病，取得較好臨床效果，并對其作用機制進行了深入研究。本文對近年來補肺湯相關的臨床及實驗研究文獻進行總結梳理并概述如下，以期進一步挖掘補肺湯的臨床價值。

1 補肺湯的臨床應用

1.1 慢性阻塞性肺疾病以呼吸道癥狀惡化為主要特征的多系統炎癥性疾病——慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是世界范圍內的主要死亡原因[1]，在我國也具有較高患病率[2]，中藥方劑補肺湯長期應用于該病的臨床治療，研究發現本方對COPD患者急性期、穩定期均有一定的療效。羅明等[3]對80例COPD穩定期患者進行研究，對比單純西藥與聯合麥杏補肺湯的療效，發現聯合麥杏補肺湯后患者臨床癥狀積分、生活質量積分與治療前相比得到明顯改善，說明本方在治療COPD穩定期效果理想。郭釗明[4]表示補肺湯聯合西藥治療COPD急性發作期療效明顯，對于減少發作次數、增強抵抗力具有重大意義。太榮樹[5]觀察加味定喘湯聯合補肺湯治療74例COPD急性加重期的臨床療效，結果顯示：兩組相比，經補肺湯干預的觀察組能更顯著地緩解患者肺功能下降及臨床常見癥狀，其治療總有效率與對照組間存在顯著差異(P<0.05)，提示在西醫常規治療基礎上加用加味定喘湯聯合本方效果更好。

1.2 肺纖維化肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)的特征在于成纖維細胞數量的增加、過度的細胞外基質(extracellular matrix，ECM)沉積引起肺結構重建與肺實質的破壞，該病最終導致呼吸衰竭而死亡。目前西醫對于此類疾病尚無特效治療手段，而中醫學治療肺間質疾病歷史較為悠久，以補肺湯為代表的中醫方劑在臨床中已被證實取得較好療效[6]。陶紅衛[7]用補肺湯加減化裁后對特發性肺間質纖維化繼發慢性呼吸衰竭患者進行治療，對照組采用西醫對癥干預，治療組加用滋腎補肺湯，結果顯示，對照組的有效率72.41%，明顯低于治療組的有效率93.10%(P<0.05)，與對照組治療前相比，治療組中醫證候積分、呼吸頻率、心率情況得到明顯改善(P<0.05)，證明本方輔助西藥療效確切，且無不良反應。劉寧等[8]以補肺湯為基礎加味組成治療方，用于治療30例肺纖維化呼吸困難患者，研究顯示，治療后中醫證候積分減少88.2%，6分鐘步行試驗結果、肺功能與呼吸困難情況、血氧飽和度均得到顯著改善。

1.3 哮喘支氣管哮喘是由炎癥細胞參與、以反復發作性喘息、胸悶氣促、呼吸困難或咳嗽為臨床癥狀的慢性炎癥疾病，為呼吸系統常見多發的典型病癥之一，也是世界范圍內對患者、家庭和社區造成負面影響的公共衛生挑戰之一[9]。中醫認為，哮喘慢性持續期多以肺氣虛虧為主要病機，補肺湯具有補益肺氣的功效，在臨床應用中已取得突出療效[10]。劉文浩等[11]應用補肺湯治療60例慢性持續期支氣管哮喘患者并進行臨床觀察，對照組30例給予一般治療，觀察組30例加用補肺湯治療，結果發現：兩組肺功能指標存在顯著差異(P<0.05)，加用補肺湯能夠扶正固本，改善肺功能下降、更好地控制哮喘發作與提高治療效果。劉宏[12]對本方加減化裁后用于治療咳嗽變異性哮喘94例，設對照組46例給予常規治療，治療組48例給予補肺湯加減口服，結果顯示治療組總有效率95.83%，較對照組的86.9%顯著增加(P<0.05)，結束6個月后的對照組復發率47.50%，顯著高于治療組復發率19.57%(P<0.05)，說明應用補肺湯加減治療有效率更高，改善預后更好，復發率更低。

1.4 肺癌肺癌是世界范圍內最常見的癌癥(占總病例的11.6%)，最主要的癌癥死亡原因(占總癌癥死亡的18.4%)[13-14]，在我國該病的發病率與病死率亦不容樂觀，而目前肺癌的臨床治療選擇有限，中醫方劑補肺湯對于改善肺癌預后具有療效優且無明顯不良反應的特點。徐佳梅[15]以補肺湯加減對36例肺癌化療后脾肺氣虛證患者進行治療，結果表明，治療后肺癌咳喘補肺湯組總緩解率為91.7%，高于對照組的76.7%；中醫臨床療效、中醫證候積分與肺功能改善均顯著高于對照組，尤其在咳嗽、咳痰等中醫癥狀上改善更明顯，說明補肺湯加減能夠明顯改善肺癌化療后的不良反應及臨床癥狀，對于提高患者生活質量、防止肺癌的復發與轉移有積極作用。Yuan等[16]以補肺湯為基礎方，自擬補肺化瘀湯研究其治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效與用藥安全，實驗發現經本方中劑量組治療后美國東部腫瘤協作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評分、有效率、中醫證候改善情況顯著優于其他各組(P<0.05)，說明本方聯合吉非替尼治療非小細胞肺癌具有令人滿意的臨床療效，較高的用藥安全性。

2 補肺湯的實驗研究概況

2.1 調節炎癥反應氣道炎癥是由于炎癥因子的釋放，使局部組織損傷并進行異常修復，進而使氣道結構發生一系列結構改變的病理過程。氣道重構的特點為細胞外基質的過度沉積，COPD、肺纖維化、支氣管哮喘、肺癌等肺部疾病皆有此病理改變，研究表明補肺湯可通過降低炎癥因子，抑制其信號通路以保護氣道黏膜，改善氣道炎癥從而防治氣道重構[17-18]。文秀華等[19]建立COPD大鼠模型，研究發現補肺湯能通過抑制支氣管肺泡灌洗液中促炎因子與炎癥因子分泌，使灌胃組大鼠IL-1β、IL-6、IL-8、NF-κB、TNF-α等炎性因子含量降低，改善大鼠氣道炎癥，阻抑氣道重構。李琳等[20]建立博來霉素誘導的肺纖維化大鼠模型，進行補肺湯灌胃處理后，發現治療組大鼠血清中TNF-α明顯降低，提示補肺湯通過抑制促炎因子TNF-α的高表達，發揮抗纖維化作用。馬紅霞等觀察補肺湯對中晚期肺癌肺氣虛證咳喘的臨床療效，研究發現補肺湯可改善血清炎性因子IL-10與嗜酸性粒細胞，使患者的咳喘得到明顯緩解[21]。Toll樣受體[22-23](Toll-like receotor，TLR)通過髓樣分化因子依賴性經典途徑，調節下游NF-κB信號通路，該通路被激活后引發中性粒細胞炎癥并使參與COPD與支氣管哮喘發生發展全過程的促炎因子與炎癥因子增加，加速疾病發展[24-25]。文秀華等[26]研究發現補肺湯能夠改善COPD大鼠支氣管與氣道的異常炎癥改變，其機制可能是通過抑制TLR2、TLR4與其下游NF-κB信號通路，使受其調控并參與炎性反應的諸多分子釋放減少。

2.2 調節免疫失衡機體免疫功能與呼吸系統疾病的發生及轉歸關系密切，免疫功能低下者易發生呼吸道感染，同時呼吸道炎癥可致機體免疫功能紊亂，加重病情。T淋巴細胞參與體液免疫與細胞免疫，尤其在后者中發揮重要作用，是人體主要免疫細胞[27]。Th1和Th2免疫應答被認為是細胞免疫應答的主要特征，許多免疫介導性疾病的發病機制可從這兩個T細胞亞群之間平衡改變的角度來看待[28]。Th1反應低應答與Th2反應過度應答介導的異常免疫反應直接參與COPD與肺纖維化等肺部疾病的發生發展[29]，由IL-12和IFN-γ誘導的Th1細胞主要產生IFN-γ和IL-2，受IL-4誘導的Th2細胞產生更廣泛的細胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-9、IL-10和IL-13。宋康[30]、王珊珊[31]等研究發現補肺湯能夠促進血清中IFN-γ的上調與IL-4的下調，說明本方通過促進Th1和抑制Th2免疫反應從而減緩肺纖維化的產生與COPD的發展。機體免疫功能的強弱與CD4+/CD8+的比值呈正相關，T輔助細胞CD4+與T抑制細胞CD8+二者通過相互制約與誘導的關系來共同發揮對人體細胞亞群免疫功能的調控作用。房海波等[32]觀察補肺湯加減對COPD穩定期患者的影響，結果發現，本方有使患者CD8+含量下降、CD4+含量升高、糾正機體免疫紊亂、提升免疫功能的作用。劉文兵等[33]與王亞磊等研究者[34]也發現補肺湯治療COPD的臨床療效可能與其調節免疫細胞的平衡有關。

2.3 調節氧化應激氧化應激是COPD、肺纖維化等慢性炎癥肺病在病情加重時表現突出的一種特征，其具體指機體抗氧化物來源減少的同時滅活增多，氧化應激破壞增強和抗氧化物清除減少的一種失衡狀態[35]。反應性氧類物質(reactive oxygen species，ROS)在生理范圍內的正常表達對細胞凋亡、基因表達、信號轉導等方面起重要作用，其過度表達易與核酸、蛋白質、脂質等產生氧化反應，損害細胞結構與功能，導致肺部疾病發生。細胞外超氧化物歧化酶通過清除多余的超氧陰離子恢復機體內氧化與抗氧化體系平衡，是肺組織中主要的抗氧化物，可有效抵抗肺組織損傷。楊長福等[36]研究發現肺纖維化大鼠肺組織中氧化應激分子指標超氧化物歧化酶的活性在補肺湯干預后顯著升高，羥脯氨酸與丙二醛含量降低，其機制可能是補肺湯通過減少脂質過氧化物的釋放從而發揮抗氧化功能。謝高宇等[37]研究表明補肺湯可通過促進細胞外超氧化物歧化酶的高表達，發揮對實驗性肺纖維化大鼠的抗纖維化作用。造成COPD肺部慢性損傷的原因之一是機體氧化/抗氧化失衡，由此繼發的氧化應激是COPD的主要致病機制，其參與并加速COPD的發生發展[38-39]。李竹英等[40]建立COPD穩定期大鼠模型，實驗發現經加減補肺湯灌胃30天后，中藥組Nrf2、γ-GCS、mRNA和蛋白的表達均低于模型組，Nrf2具有調控γ-GCS基因表達的關鍵作用，是COPD治療中的關鍵轉錄激活因子，機體氧化/抗氧化失衡時，通過活化Nrf2促使γ-GCS的高表達，起到對抗氧化應激的作用。

2.4 調節蛋白酶與抗蛋白酶失衡蛋白酶與抗蛋白酶的動態平衡是保證肺組織正常結構免受損傷的主要因素，降解肺內ECM的酶和反對這種蛋白水解活性的蛋白質二者間的失衡是造成大多數呼吸道疾病肺損傷的主要因素之一。肺纖維化、COPD、哮喘等肺部疾病皆有因其失衡導致的ECM過度沉積及肺泡持續性損傷的病理改變[41-44]。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是一種鋅依賴的內肽酶，能夠參與降解ECM，MMP組織抑制因子TIMP-1是MMP-9的體內抑制劑，能抑制 MMP-9 對ECM的降解，補肺湯可調節蛋白酶活性的不平衡所造成的ECM過度沉積與肺泡持續性損傷從而治療呼吸系統疾病。張弘等[45]的實驗表明補肺湯能夠降低肺纖維化大鼠肺組織中MMP-9與 TIMP-1 蛋白表達，通過逆轉MMP-9/TIMP-1不平衡來提升ECM降解酶活性，使肺組織內ECM合成與降解保持平衡，起到緩解肺纖維化發生發展的作用。張葵等[46]研究發現，參芪補肺湯灌胃后肺氣虛證COPD大鼠的MMP-9、TIMP-1表達與ECM過度沉積均受到抑制，炎性細胞聚集減少，氣道炎性損傷與修復重構得到緩解。

2.5 細胞自噬細胞自噬這一生理機制主要通過清除體內壞死或病理變化的細胞[47]來維持細胞內環境的穩態與平衡，是溶酶體主要降解途徑。生長轉化因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是誘導纖維化的最強刺激因子之一，其在成纖維細胞中的過度表達導致成纖維細胞過量增殖、正常肺組織結構大量凋亡壞死、ECM過度沉積[48]，Smad3作為其下游信號蛋白，參與其介導的中性粒細胞、巨噬細胞的趨化，具有促進細胞外基質的增加、雙向調節血管平滑肌的活化等作用。劉楊等[49]研究發現，經補肺湯干預后肺纖維化大鼠Smad3表達顯著降低，ATG5和p62蛋白顯著升高，說明補肺湯能通過自噬途徑抑制溶酶體酶的活性以減緩TGF-β1/Smad3信號通路誘發的肺纖維化進展。楊長福等[50]研究發現，經補肺湯干預后使自噬相關蛋白Cat-D表達增強，beclin-1和p62表達下降，表現出抑制溶酶體酶活性的作用，緩解了肺纖維化的病理變化。研究發現香煙煙霧誘導肺上皮細胞自噬和凋亡從而加速肺老化與COPD的加重[51]，細胞自噬可能是抑制肺纖維化等肺部疾病進一步發展和加重的潛在機制。

3 結語

綜上所述，近年關于補肺湯的動物實驗研究與臨床應用研究均取得較大進展。實驗研究方面，初步探索了補肺湯通過調節炎癥反應、免疫失衡、氧化應激、蛋白酶與抗蛋白酶失衡、細胞自噬等多種作用機制發揮對呼吸系統疾病的防治作用。臨床應用方面，補肺湯單用或經過加減與其他藥物聯合使用對呼吸系統疾病療效顯著。在今后的研究中，應進一步加大實驗研究與臨床研究的力度，從免疫失衡、細胞自噬、腸道菌群等多個方面對補肺湯的作用機制進行多層次、多靶點的研究，為補肺湯的臨床治療提供堅實的理論依據。