從“亢則害，承乃制”論動脈粥樣硬化的免疫炎癥機制*

郭子怡，周亞濱，2，楊建飛，2，李鑫峰，魏來，2

1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040；3.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550000

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是眾多心血管疾病的共同病理基礎，為全身大中彈性動脈的慢性炎癥性病變[1-2]，而免疫炎癥反應貫穿了其發生發展的全過程——粥樣斑塊的形成、由穩定斑塊轉化為不穩定斑塊、斑塊的破裂。與此同時一系列復雜多樣的免疫細胞也參與其中。故從炎癥角度入手，進而對免疫調節細胞及其相關的細胞因子進行調控，干預免疫炎癥反應的關鍵靶點，可延緩或減輕甚至逆轉AS的發生與發展。“亢則害，承乃制，制乃生化，外列盛衰，害則敗亂，生化大病”(《素問·六微旨大論》)。“亢則害，承乃制”又稱亢害承制論；過盛則為亢，物為之所損則為害。承，即承襲；制，即克制、抑制。中醫學亢害承制論與現代醫學AS的免疫炎癥機制存在千絲萬縷的聯系，本文旨在論述其中醫學內涵對AS防治的臨床價值。

1 “亢則害，承乃制”之源流考

亢害承制論為歷代醫家所推崇而運用于臨床，各有其論述與闡釋。對“亢”與“害”之內涵與延伸《周易》有所詳釋，其云：“盛極有制則無亢害”“亢之為害也，知進而不知退，知存而不知亡，知得而不知喪”“亢而無制，則為害矣，害則敗亂失常……故為大害也。”唐代醫家王冰則以自然現象釋義亢害承制之論，故云：“熱盛水承，條蔓柔弱……君火之位，大熱不行，蓋為陰精制承其下也。”而王履在其所著《醫經溯洄集》中云“亢則害，承乃制”乃為“造化之樞紐”，并云：“承，猶隨也……而有防之之義存焉；亢者，過極也；害者，害物也；制者，克勝之也。然所承也，其不亢，則隨之而已，故雖承而不見；既亢，則克勝以平之，承斯見矣……蓋造化之常，不能以無亢，亦不能以無制焉耳。”除此之外“亢則害，承乃制之道，蓋無往而不然也……求之于人，則五臟更相平也。”“亢而不能自制”之時即為發病之時，可用中藥、針石之法制其亢而除其害以達除病之意。金元醫家劉完素則將本論與人身五臟之病變相關聯，總不離乎天人合一，其言：“殊不知一身之內，寒暑燥濕風火六氣……兩停則和平，一盛一衰，病以生也。”綜其所論，承為生理性的相克，制為病理性的相侮。明代醫家虞摶則以“子來救母”言說本論：“制者，制其氣之太過也；害者，害承者之元氣也。夫所謂元氣者，總而言之，謂之一元……假如火不亢，則所承之水，隨之而已；一有亢極，則其水起以平之，蓋恐害吾金元之氣，子來救母之意也。”清代醫家吳謙在其所著《醫宗金鑒》中將本論以五行學說進行闡述：“然我之所勝之子，即我之所不勝者也；我畏彼子出救母害……承受乃制，制則生化。”

2 動脈粥樣硬化的免疫炎癥機制

炎癥反應貫穿了AS發生發展的全過程[1，3]，與此同時一系列復雜的免疫細胞如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(dendritic cell，DC)、輔助性T細胞(helper T cell，Th)、調節性T細胞(regulatory T cell，Treg)、B1、B2等細胞也參與其中。故從炎癥角度入手，進而對免疫調節細胞及細胞因子進行調控，中斷免疫炎癥反應的關鍵靶點，可延緩或減輕AS的發生與發展[4]。

AS是由低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)向動脈內膜被動擴散引起的，在其擴散到內皮下間隙后，LDL經歷氧化修飾，形成oxLDL[5]。其氧化修飾是由平滑肌細胞(vessel smooth muscle cell，VSMC)、內皮細胞、中性粒細胞和巨噬細胞[6-8]產生的活性氧介導的。單核細胞趨化蛋白-1和巨噬細胞集落刺激因子將循環中的單核細胞吸引到斑塊處并激活其釋放更多的活性氧、一氧化氮和促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細胞介素(interleukin，IL)-1β。活性氧誘導內皮細胞表達Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)，可通過表達黏附分子使炎癥反應持久，使循環中的單核細胞通過內皮遷移進入組織。由單核細胞分化而來的巨噬細胞一旦出現在動脈內膜層，就會通過清道夫受體SR-A和CD36吞噬 oxLDL[5]。這種攝取會導致泡沫細胞的形成。最后，這些細胞在內膜中堆積并死亡，導致帶有壞死核心的粥樣斑塊的形成[9]。

DC與AS斑塊的易損程度呈正相關[4]；DC與AS的調節適應性免疫、脂質攝取和膽固醇代謝有關[10-11]。Th細胞包括Th1、Th2和Th17。Th1能夠分泌炎性細胞因子，如干擾素(interferon，IFN)-γ、IL-18和IL-2，有致AS作用并加速AS發展[12]。研究發現，ApoE-/-小鼠在注射IFN后AS加重，這可能與IFN激活單核細胞和巨噬細胞使Th1反應加劇，從而釋放了更多能夠促使AS進展的細胞因子有關[13]；穩定斑塊向不穩定斑塊轉化方面，IFN可使細胞膠原的產生減少、抑制VSMC增殖和金屬蛋白酶表達水平的升高，最終導致斑塊纖維帽變薄，轉化為不穩定斑塊[14]。Th2細胞的分化由DC分泌的IL-6和CD40/CD40L誘導而產生，而Th2反應則由抑制Th1反應來實現[15]。

Treg能夠分泌轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β和IL-10等免疫抑制的炎癥因子從而抑制其他效應T細胞的活性[9，16-18]，調節炎癥反應的發生和發展。除此之外，Treg還通過調節Th1/Th2的細胞平衡發揮其抗AS作用[19-20]。

3 “亢則害，承乃制”與動脈粥樣硬化的免疫炎癥機制

3.1 病因病機“亢則害，承乃制”即亢害承制論；若邪氣過盛則為亢，物為亢邪所損則為害。而究其所因，總歸為邪盛轉而為亢發病。AS為病之因有二：一為體質，二為宿邪。而二者密不可分，體質決定了易感病邪即宿邪的類型，宿邪為患亦與體質相關。

3.1.1 體質因素體質是由先天稟賦和后天因素共同決定的，其決定了疾病的易患性、證型和轉歸。以載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)為例，其作為AS的獨立危險因素，參與機體免疫調節和脂蛋白的代謝，且其多態性在血脂水平中起到了決定性作用。研究者利用CRISPRY技術敲除ApoE基因建立ApoE-/-大鼠，并給予正常飲食，發現除膽固醇和LDL升高外，值得注意的是其體內炎癥程度上升，具有抗AS作用的細胞因子IL-10顯著減少；單核細胞增多、遷移能力明顯增強。ApoE基因的異常導致了必然發生的“亢”——促炎因子水平升高，巨噬細胞的前體單核細胞增多，進而轉化為泡沫細胞，其遷移能力的提高和具有抗AS作用的細胞因子水平下降；“害”為AS病變的形成。研究發現ApoE基因表型與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的實證(心血瘀阻證、氣滯血瘀證、痰瘀互阻證)存在相關性。其中，瘀血及痰濕之邪可歸為中醫學 “亢”的范疇，ApoE基因異常所導致的促炎因子水平升高、巨噬細胞的前體單核細胞增多、進而轉化為泡沫細胞及其遷移能力的提高和具有抗AS作用的細胞因子水平下降則為現代醫學視角下的“亢”，此二“亢”屬于不同思維方式下的同種物質。而ApoE基因異常屬于中醫學“先天稟賦”即體質范疇，為不可抗力因素；如若在已知此“亢”必然存在之時：未病而先防，針對易感人群建議定期復查，并根據可能出現痰濁血瘀體質人群進行干預，如健脾益氣、疏肝解郁法等；已病而防變，應用抗炎、免疫調節等作用的西藥及相應的中藥化痰活血以“制”糾體質之偏，以減緩“害”——AS的發展，改善其預后。

3.1.2 宿邪為患

3.1.2.1 飲食所傷現代醫學有致AS作用的物質但未形成真正病灶時稱之為“盛”；“盛”的日積月累導致“害”的結果時，“盛”轉變為“亢”。AS病程中，LDL的升高即為“盛”；LDL進一步增高且經過時間的累積并進入內皮下，此時內皮細胞分泌的趨化因子和黏附蛋白使過多的單核細胞被招募進入內皮細胞下層后分化為巨噬細胞，巨噬細胞隨即吞噬包含膽固醇的脂蛋白，此時富含脂滴的巨噬細胞轉化為泡沫細胞，并繼續發生脂肪化，分泌更多的炎癥因子以誘發更嚴重的免疫反應。泡沫細胞的堆積最終導致其在內皮細胞的表面形成壞死且表面覆蓋有纖維帽——動脈粥樣斑塊，而纖維帽本身也是一種高度的炎癥復合體。綜上，在整個AS過程中，巨噬細胞形成泡沫細胞是本病的發病源頭和關鍵靶點。LDL的升高即為“盛”；而病機關鍵在于巨噬細胞形成泡沫細胞和相應免疫炎癥機制——炎癥因子升高、免疫細胞異常為“亢”，最終導致的AS病變為“害”。

現代人多嗜食肥甘厚味，膏脂過多不能被完全利用而存積于血脈成為痰。脾主運化水濕及水谷精微，食甚多則傷脾，脾傷則生濕生痰，且水谷精微等不能布散于五臟四肢以行其榮養之職，轉而形成痰濕性質的濁物，存在于血液中并隨之流動，此即為“盛”。日積月累，血中之痰日久勢必影響血液的運行，最終導致痰瘀互結為“亢”，引發胸痹、眩暈。在此環節中，“盛”為痰濕宿邪、LDL升高；“亢”為痰瘀互結和巨噬細胞形成泡沫細胞、免疫細胞數目或比例及炎癥因子水平異常。治療本病需要“制”其“亢”，從源頭和途徑入手，囑患者清淡飲食以暢源；抗炎藥、免疫調節劑等西藥或化痰活血化瘀等中藥以疏其途，最終達到減其“害”——減輕、延緩甚至逆轉AS。

3.1.2.2 情志為患現今社會經濟發展迅速，人們精神心理壓力也隨之增長。精神心理因素即應激負荷為AS發生發展的關鍵因素之一，研究發現慢性應激負荷可引發C反應蛋白和IL-6、血管緊張素Ⅱ(Angiotension Ⅱ，Ang Ⅱ)、IL-1、TNF等炎癥因子的表達，其中C反應蛋白能通過促使單核細胞聚集、激活補體等多種途徑引發免疫炎癥反應形成AS，Ang Ⅱ也能夠通過其致炎作用損傷血管內皮引發AS[21]。情志不遂，肝氣不舒；思慮傷脾，脾虛則肝木承之；二者皆會導致肝郁氣滯。氣病日久則病及血分，成血瘀之證。肝氣郁結克伐脾土致脾虛，脾虛水濕失于運化，乃生痰濁，痰阻血的運行失于通暢，久而導致痰瘀互阻。綜上，“盛”為氣滯痰阻，“亢”為導致粥樣斑塊的Ang Ⅱ、C反應蛋白和眾多炎癥因子、免疫細胞的異常而痰瘀互阻。此時可進行心理治療、抗焦慮、抗抑郁、抗炎、抗免疫等西藥或疏肝化痰、活血化瘀之品以“制”之。

3.1.2.3 金刃所傷AS斑塊破裂血管形成完全閉塞后可進行支架植入術以快速開通閉塞血管。以冠狀動脈粥樣硬化性心臟病為例，進行支架植入術后，有5%～10%患者會出現術后再狹窄[22]。現代醫學認為，支架后再狹窄主要為炎癥機制所主導。支架植入的操作和支架的放置不可避免地造成了血管內皮的損傷，隨之觸發了免疫炎癥反應，使血小板和白細胞聚集，內皮細胞過度增殖，造成了再狹窄的形成。此時不同于一般的AS，作為特殊情況下支架術后的AS，由于原本AS的存在和支架植入的影響，在本就存在原始“亢”的情況下形成了繼發性的“亢”——觸發的免疫炎癥反應，故此時應考慮新加入的病因，進行針對性地“制”其所“亢”。支架植入為異物進入血脈中——致病因素，加之部分患者出現的支架內膜增生——病理產物，均導致血液運行不利，釀生瘀血。除此之外，支架術后需進行24 h橈動脈或股動脈壓迫止血，也會不利于氣血的運行，加重血瘀證；術后多數患者減少運動，臥床時間增加，久臥傷氣，氣虛則氣化功能減弱，加重了痰濁為患。動脈粥樣硬化基本病機為痰瘀互阻，加之不內外因——金刃所傷，加重了痰濁瘀血之度，為“害”更甚。中醫學進行論治可加大活血化瘀之力以“制”之。

3.2 論治現代醫學將致AS作用的物質但未形成真正病灶時稱之為“盛”；“盛”的日積月累導致“害”的結果時，“盛”轉變為“亢”。LDL的升高即為“盛”，此時由于飲食、情志、體質等因素導致血液中出現痰濕之邪。而AS的關鍵病變為巨噬細胞轉化為泡沫細胞，并分泌更多的炎癥因子以誘發更嚴重的免疫反應；最后泡沫細胞和相關免疫細胞在內膜中堆積并死亡形成粥樣斑塊(“害”)；由于痰(“盛”)使血液運行受阻而導致血瘀或痰瘀互阻為“亢”，此階段，現代醫學范疇中巨噬細胞形成泡沫細胞并和相關免疫細胞在內膜中堆積并死亡形成粥樣斑塊及相應的免疫炎癥機制，即相應炎癥因子升高、免疫細胞異常為“亢”。

符合亢害承制論而應用中藥單味藥及其有效部位或單體進行抗AS的實驗研究也證實了其可行性。半夏作為典型的化痰藥，運用網絡藥理學方法對半夏進行分析，半夏中的大黃酚、豆甾醇、β-谷甾醇等化合物均具有抗炎活性，且TNF通路為其最可能的抗炎通路。治療胸痹的方劑瓜蔞薤白半夏湯中的瓜蔞有一定的抗炎作用，薤白有免疫調節作用，整個復方也有一定的抗炎作用[23]。蘇木為傳統的活血化瘀藥，功能活血通經、散瘀消腫；主治瘀滯腫痛、跌打損傷等癥。本課題組開展蘇木防治AS的系列研究多年，進行了一系列體內、體外實驗和蘇木有效部位的藥效學及安全性研究。前期研究證實蘇木乙酸乙酯提取物可抑制急性冠脈綜合征患者的外周血CD4+T淋巴細胞增殖，降低IL-17A水平，調節Th17/Treg的細胞平衡，通過其抗炎、免疫抑制的作用機制以發揮其抗AS作用；用蘇木提取物對AS模型大鼠進行干預發現其能夠降低血清IL-18、基質金屬蛋白酶-9、單核細胞趨化蛋白-1、細胞間黏附因子-1，升高IL-10，通過其抗炎和免疫抑制作用發揮抗AS的作用。作為典型的活血化瘀藥，蘇木有明確的抗炎、抗免疫作用。在防治AS研究中，亢害承制論的理論內涵與蘇木的抗炎、抗免疫機制不謀而合。綜上，亢害承制論為活血化瘀藥抗AS的免疫炎癥機制提供了中醫學理論基礎，值得開展進一步的科學研究，有進行新藥研究的可能。

應用活血化痰法中藥復方，以“制”其“亢”的實驗研究也證實了理論的可行性。朱星[24]運用自擬散結通脈方(丹參、水蛭、陳皮、茯苓、茵陳、竹茹、澤瀉、砂仁、枳殼、蟬蛻、僵蠶、檀香)對AS大鼠進行干預發現，此方劑通過免疫炎癥CD40/CD40L信號通路發揮了其抗AS作用，且能夠降低血清TNF-α、IL-1β 等炎癥因子，而本方劑治法為化痰活血法。謝思夢[25]用化痰祛瘀方(丹參、川芎、郁金、半夏、茯苓、石菖蒲、黃芪、黨參、絞股藍)干預AS家兔，發現其能夠緩解AS損傷，其機制與免疫炎癥有關，并調控了TLR4/MyD88/NF-κB信號通路。

4 思考與啟示

綜上，亢害承制論與AS的免疫炎癥機制可進行聯系，解釋了某些化痰活血法對AS有一定的防治作用，其靶點可能與免疫機制有關。與中醫學“未病先防，已病防傳”的重要思想相結合，可以進一步擴大亢害承制論的應用范圍。未病先防方面：臨床上一些患者在定期健康體檢中檢查出AS相關炎癥因子升高、免疫細胞數目改變或比例失調，可以將其歸為“盛”，此時“盛”未至“亢”，在AS未病之時針對其“盛”應用中醫學辨證論治之法使“盛”不至發展成為“亢”，故而無“害”；已病防傳則是根據西醫學檢查確定了AS斑塊的真實存在，有了實質性的“害”，故此時應“制”其所“亢”以解其“害”，此時根據中醫學辨證論治之法，運用化痰活血法以除其“亢”，或可減輕“害”之度，或可降為“盛”進行AS的逆轉。

根據亢害承制論與傳統的辨證論治，中醫學多將AS歸為痰瘀互阻證，而“亢”為痰濁和瘀血。基于此可以運用中醫學辨證之法對患者進行初篩，將此證型者劃分為重點人群，建議其進行現代醫學AS相關的血液、生化及影像學檢查。若確有AS則可“制”其“亢”；若無AS，也應當提醒患者定期復查，因其體質易患AS，并預防性地運用化痰活血之品以降低AS的發病率。

AS為累及全身大中動脈的慢性免疫炎癥疾病，故抗炎、調節免疫為治療本病的一個關鍵突破口。根據亢害承制論，運用中醫學辨證論治方法，詳辨其“亢”以確定證型，并運用相應的方劑進行治療以解其“害”；還可在應用西藥基礎上使用中成藥、中藥有效部位或中藥單體等。本課題組進行的蘇木有效部位的系列研究也證實了蘇木提取物有抗炎、抗免疫的藥理作用，而蘇木屬于活血化瘀藥，也充分證實了亢害承制論確可運用于AS的抗炎抗免疫機制防治中，為新藥研究提供了中醫學理論基礎。