司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病15例的近期臨床療效觀察

黃 菲 馮 波

(1 濟南市中心醫院 山東 濟南 250000 2 禹城市人民醫院 山東 德洲 251200)

銀屑病為炎癥疾病之一，病情發展緩慢，屬于免疫性系統性疾病，當前，有關于銀屑病病機方面的言論并不完全明確,現以為是環境、免疫、遺傳、生活方式等多種因素相互影響的結果[1]。研究表明,于銀屑病的病機內，發揮重要作用者為白細胞介素(IL)-17A。醫學上首個具有拮抗IL-17A作用的全人源藥物為司庫奇尤單抗，它阻止IL-17A與其受體結合，從而對各種趨化因子、炎癥因子的活性與生成發揮抑制作用。2015年美國和歐盟已批準斑塊狀銀屑病中重度患者的治療，而國內于2019年對斑塊狀銀屑病中重度患者的治療實施批準[2-3]。為進一步觀察其臨床療效，筆者收集了15例斑塊狀銀屑病中重度患者應用司庫奇尤單抗療法，結果顯示，患者對近期臨床效果滿意，現報告如下。

1 研究對象

2021年4月-9月就診于禹城市人民醫院皮膚科的 15例中重度斑塊狀銀屑病患者。入組標準：1、年齡 18～65 歲；2、皮損符合中重度銀屑病標準：PASI 評分≥10分，皮損面積≥10%；3、篩查生物制劑應用情況，結果為陰性的患者，包括惡性腫瘤、乙型肝炎、結核、嚴重的細菌感染、HIV 感染等免疫類疾病，潛伏結核經過正規抗結核治療后；4、無嚴重系統性疾病；5、傳統治療效果不佳且3個月內未服用阿維A膠囊、甲氨蝶呤和其他類型免疫抑制類藥物者。剔除要求：1、處于哺乳期、孕期的女性；2、對司庫奇尤單抗過敏者；2、不能按時治療隨訪者。治療期間發生不耐受事件且可隨時退出治療。所有患者簽署藥物使用知情同意書。

2 治療方法

2.1 治療前準備：患者治療前進行血常規、尿常規、C反應蛋白、紅細胞沉降率、肝腎功能、肝炎病毒、梅毒、HIV、T-spot結核感染T細胞斑點檢測、腫瘤系列、胸部CT 檢查。

2.2 治療方案：15 例患者分別于第 0、1、2、3、4、8 周時腹部皮下注射 1 次司庫奇尤單抗藥物，藥物廠家為瑞士諾華，藥物名稱即可善挺，注冊證號 S20190023，每次藥物劑量：300mg。

2.3 療效評價：治療開始后第2、4、8周時對療效實施評估，并對患者的尿常規、血常規、紅細胞沉降率、肝腎功能、C反應蛋白實施復查。臨床治療療效評價標準為PASI嚴重程度指數、皮損面積改善情況，PASI改善情況為治療前后積分差與治療前總積分的比值，50%改善以PASI50標記、75%改善以PASI75標記、90%改善以PASI90標記、100%改善以PASI100標記。患者治療前、2 周、4 周、8周時均填寫DLQI皮膚病生活質量指數調查問卷，以觀察患者的生活質量情況。定期實施隨訪措施，對有可能發生的不良反應進行關注。

2.4 統計學分析：以2010版本Excel完成數據庫的建立，計量類資料的描述方法為x±s，以頻數分布方式對PASI標記方法實施表述。

3 結果

3.1 臨床特征：總計選擇15例斑塊狀銀屑病中重度患者，由2例女性、13例男性組成，年齡 18～65(37.53 ±13.92)歲，病程 2～30(11 ± 8.68)年。PASI評分為10.3～50.4(20.41 ± 11.57)分。

3.2 PASI 評分變化

15例患者(無患者失訪或退出)接受至少8周的治療，治療前后PASI值見圖1。2 周時，PASI均值為(14.68 ±11.03)分，其中2例達PASI50；4 周時，PASI均值為(5.29 ±6.77)分，PASI50患者，PASI75患者，PASI90患者、PASI100患者分別為5例、4例、4例、1例；8 周時，PASI 均值為(0.51 ±1.64)分，PASI75患者、PASI 90患者、PASI 100患者分別為1例、4例、10例(表 1)。所有患者皮損大部分消退，僅遺留色素沉著(圖 2A～2D)。

圖1 15例銀屑病患者司庫奇尤單抗治療前后PASI值

表1 15例銀屑病患者司庫奇尤單抗治療后PASI變化(例)

圖2 A 治療前 圖2 B治療2周后

圖2 C治療4周后 圖2 D治療8周后

3.3 納入患者于治療之前、2 周、4 周、8周時的DLQI生活質量指數，用藥前 DLQI均值為(17.67±2.53)分,治療2 周后的 DLQI(13.2±2.60)分,治療4 周后的 DLQI(2.8±2.27)分,治療8 周后的DLQI(0.47±1.13)見圖3。

圖3 15例銀屑病患者司庫奇尤單抗治療前后DLQI值

3.4 安全性評價

15例患者治療中和治療后隨訪2個月未發生嚴重感染、嚴重過敏及惡性腫瘤，且未見嚴重不良反應，包括淋巴瘤、病毒性肝炎、新發肺結核等。1 例在注射 3天左右后出現扁桃體炎，1 例在注射 6天后出現輕度咽喉炎，經對癥治療后好轉。其中1例患者存在肺結核潛伏情況，予以利福平藥、異煙肼藥治療1月后，再行司庫奇尤單抗療法，用藥期間未出現結核活動現象。所有患者持續治療及隨訪 2 個月，所有患者癥狀持續好轉，均未見復發或加重。

4 討論

皮膚科中較常慢性炎癥疾病，銀屑病為其中一種，臨床表現為全身片狀浸潤性紅斑上覆厚層鱗屑。尋常型銀屑病皮損的體表面積(BSA)≧10%，PASI嚴重程度指數及皮損面種然達到10或以上時，屬于中重度銀屑病。對于中重度銀屑病既往傳統療法包括服用甲氨蝶呤、環孢素、阿維A、雷公藤多甙等藥物，以及光療和中藥藥浴治療，但起效慢，效果差，大部分患者都不能達到PASI 75應答率、不能滿足患者的治療需求，且免疫抑制劑存在許多不良反應，如貧血、肝腎功能異常及血脂異常等，很多患者不能耐受[4]。

現研究表明銀屑病是T細胞主導性疾病，IL-23/Th-17/IL-17軸在銀屑病發病中起了重要作用[5]。Th17細胞組織的形成受到p40因子影響，該因子中含有IL-23、IL-12成分，并刺激Th17 細胞及肥大細胞、固有淋巴細胞等細胞分泌 IL-17[6]。對患者皮損組織實施檢測，發現其中含有角質形成細胞、內皮細胞、成纖維細胞等多個類型細胞的表層表達IL-17型受體。IL-17對促炎因子、抗菌肽、細胞因子的生成有促進作用，從而導致體內炎癥細胞因子發生凝聚，并因此增加了IL-17的分泌量，惡性循環因而形成[7]。司庫奇尤單抗藥物對IL-17A的拮抗效果較顯著，為全人源化藥物種類，屬于單克隆抗體IgG1，可以與IL-17進行結合，且具有選擇性優勢，從而抑制細胞因子 IL-17A對銀屑病進展的促進影響。該項研究顯示，采用于第0周、1周、2周、3周、4周、8周時行300mg皮下注射療法，第 2周就已看到療效，患者皮損的鱗屑明顯減少，浸潤深度明顯減輕且有2例達PASI50，第4 周時，達到PASI75以上的患者有9例；第8周時，達到PASI90的患者有4例，達到PASI100的患者有10例，只有一例為牡蠣狀肥厚皮損的患者未達到PASI90標準，所有患者皮損大部分消退，僅遺留色素沉著，說明司庫奇尤單抗藥物在中國人群中起效迅速，具有很好的臨床療效，造成此現象的原因可能和亞洲銀屑病患者皮損組織內含有過高IL-17A水平有所關聯[8]。

中重度斑塊狀銀屑病患者會有全身大面積紅斑，脫屑及伴隨的皮膚瘙癢不適，且治療效果不佳、易復發，銀屑病這些特點對患者身心健康及生活質量造成很大影響[5]。根據患者DLQI生活質量指數調查問卷表中填寫的數據可知，中重度銀屑病患者因患銀屑病對日常生活產生很多不良影響，甚至導致心理疾病。通過司庫奇尤單抗治療后，隨著皮損快速消退，患者DLQI值也很快降低，DLQI均值從用藥前的17.67分到4 周后 DLQI 均值已降到2.8，第8 周DLQI 均值已降為0.47，基本不影響日常生活。

安全性良好為司庫奇尤單抗藥物的優勢之一，患者對該藥有良好的耐受性。既往報道有上呼吸道感染、腹瀉、可逆性白細胞減少、蕁麻疹等不良反應[9]。此次研究過程中，對不良反應進行觀察發生，存在扁桃體炎、咽痛等不良反應，實施針對性處理后，病情有顯著改善。其中1例患者于采取司庫奇尤單抗藥物方案之前結核感染 T 細胞斑點檢測(T-spot)陽性，被診斷為潛伏結核，經過正規抗結核治療后行司庫奇尤單抗治療，治療及隨訪過程并未發現結核的激活。

綜上所述,針對處于中重度情況的銀屑病患者，可以采用司庫奇尤單抗藥物療法，藥效起效較迅速，近期臨床療效顯著，不良反應較少。由于應用時間較短，司庫奇尤單抗的長期療效及不良反應仍在繼續觀察中。